Amélioration de la conduite et de la faisabilité des essais cliniques d’évaluation des médicaments antibactériens pour traiter la pneumonie bactérienne acquise en milieu hospitalier et la pneumonie bactérienne associée aux ventilateurs: recommandations de

Contexte L’étiologie de la pneumonie bactérienne acquise en hôpital ou associée à un ventilateur HABP / VABP est souvent une infection multirésistante L’évaluation de l’efficacité de nouveaux médicaments antibactériens dans cette population est importante, car de nombreux médicaments antibactériens ont montré des limites lorsqu’ils sont étudiés dans cette population. L’essai Clinical Trials Initiative CTTI cherche à faire progresser le développement de médicaments antibactériens en rationalisant les essais cliniques HABP / VABP pour améliorer l’efficacité et la faisabilité tout en maintenant la rigueur éthique, patient La sécurité, la valeur de l’information et la validité scientifiqueMethods In, CTTI a engagé un groupe multidisciplinaire d’experts pour discuter des défis entravant la conduite des essais HABP / VABP Séparer les axes de travail identifiés défis associés à la complexité du protocole HABP / VABP L’équipe de projet a développé des solutions potentielles Essais HABP / VABP utilisant une approche Quality by DesignResults Les recommandations CTTI se concentrent sur les domaines clés pour améliorer les essais HABP / VABP: processus / pratiques de consentement éclairé, conception de protocole, choix d’un comité d’examen institutionnel et résultats d’essai. Les CTTI recommandent que les promoteurs utilisent un IRB central et discutent des critères d’évaluation avec les régulateurs, y compris la définition d’un échec clinique et l’évaluation de l’impact de l’antibactérien concomitant sur les critères d’admissibilité, l’utilisation de nouveaux diagnostics et la taille des échantillons. Reconnaissance des médicaments La rationalisation des essais HABP / VABP en abordant les éléments clés du protocole peut améliorer le démarrage des essais et le recrutement / rétention des patients, réduire la complexité et les coûts des essais et assurer la sécurité des patients tout en faisant progresser le développement antibactérien.

La pneumonie bactérienne acquise en milieu hospitalier, la pneumonie bactérienne associée au ventilateur, le développement de protocoles, les essais cliniques, les infections à CTTI causées par des bactéries multirésistantes aux MDR constituent une menace sanitaire importante aux États-Unis. Chaque année, au moins Certaines des infections nosocomiales les plus courantes sont causées par des agents pathogènes MDR, y compris la pneumonie bactérienne contractée en milieu hospitalier HABP et la pneumonie bactérienne associée au ventilateur VABP, qui ont provoqué des infections bactériennes. un taux de mortalité élevé Reconnaissant que les bactéries développent continuellement une résistance aux médicaments antibactériens, il y a un besoin urgent de développer un pipeline de nouvelles thérapies pour traiter HABP / VABP maintenant et dans le futur. Plusieurs initiatives, telles que « New Drugs for Bad Bugs » , « Détecter et Protéger Contre la Résistance aux Antibiotiques » , et l ‘ »×’ Initiative » , un re en cours pour relever les nombreux défis posés par les bactéries MDR Une avancée récente destinée à stimuler le développement de médicaments antibactériens est la provision Generating Antibiotics Incentives Now GAIN, qui a été promulguée aux États-Unis dans Under GAIN, des produits avec la désignation Qualified Infectious. Maladie Disease prioritaire, une désignation accélérée sur demande, et des années supplémentaires d’exclusivité commerciale aux États-Unis Bien que le passage de GAIN soit une étape positive, des défis considérables subsistent dans le développement d’un nouveau médicament antibactérien. évaluer l’efficacité d’un médicament pour le traitement des patients atteints de HABP / VABP, car ces patients sont gravement malades et ont plusieurs comorbidités En outre, un certain nombre de médicaments antibactériens ayant une efficacité démontrée dans le traitement d’autres infections bactériennes graves ont montré un traitement pour HABP / VABP Parce que cette observation indique un potentiel Pour tirer des conclusions sur l’efficacité et l’innocuité des nouvelles thérapies pour les patients atteints de HABP / VABP basées sur des études menées dans d’autres groupes de patients, des essais cliniques spécifiquement axés sur les patients HABP / VABP sont nécessaires pour répondre aux besoins médicaux non satisfaits. l’efficacité et l’innocuité des nouveaux médicaments antibactériens pour HABP / VABP sont difficiles pour plusieurs raisons, y compris une faible moyenne des patients avec un nombre de patients par site par mois dans certains cas , complexité du protocole, et coûts élevés en raison du taux d’échecs de dépistage Parce que les essais HABP / VABP sont particulièrement coûteux à réaliser, ils sont considérés comme ayant un faible retour sur investissement, et peu de développeurs de médicaments sont prêts à investir pour les réaliser. améliorer la qualité et l’efficacité des essais cliniques. Une équipe de projet ABDD sur le développement de médicaments antibactériens Médicaments pour identifier les défis et faire avancer la science de la conduite d’essais antibactériens de médicaments Rationaliser la conduite d’essais HABP / VABP scientifiquement valides, faisables et cliniquement significatifs est un des principaux projets actuellement définis dans le programme CTTI ABDD CTTI a entrepris son HABP / VABP projet visant à identifier les inefficacités et les défis rencontrés lors d’un essai HABP / VABP En général, ces défis sont principalement liés à l’inscription aux essais, aux complexités du protocole et à la conduite des essais. Dans ce manuscrit, nous décrivons les progrès actuels de l’équipe HABP / VABP. en faisant progresser la science des essais cliniques pour étudier de nouveaux médicaments pour traiter les patients avec HABP / VABP

Méthodes

Une équipe d’experts composée de scientifiques, de cliniciens, d’organismes de réglementation, de surveillants d’essais et de coordonnateurs, ainsi que de représentants des patients et de l’industrie se sont réunis à plusieurs reprises, notamment pour des téléconférences, des webinaires et des conférences. réunions en face-à-face, pour développer diverses sections du projet Figure, discuter des défis actuels associés aux essais HABP / VABP, et poser des solutions novatrices

Figure Vue largeTélécharger la diapositive Initiative de transformation des essais cliniques Projets de recherche CTTI pour la pneumonie bactérienne acquise en milieu hospitalier HABP / Pneumonie bactérienne associée au ventilateur Projet VABP Dans le cadre du programme BDT de développement de médicaments antibactériens CTTI, un groupe multipartite a été formé pour identifier les défis des essais HABP / VABP et posent des solutions Suite à des réunions d’experts et des discussions, des projets et des pistes de travail séparés ont été formés pour traiter des problèmes spécifiques qui entravent actuellement les essais HABP / VABP. L’équipe du projet d’éléments du protocole ABDD fait partie du Projet VABP « Les recommandations de ce groupe ont été affinées par des experts après que des solutions initiales aient été proposées et discutées longuement. Abréviations: EMA, European Medicines Agency; FDA, Food and Drug Administration des États-Unis; NIH, National Institutes of HealthFigure View largeTélécharger slideClinical Trials Initiative Projets de recherche CTTI pour la pneumonie bactérienne acquise en milieu hospitalier HABP / Pneumonie bactérienne associée au ventilateur Projet VABP Dans le cadre du programme BDT de développement de médicaments antibactériens CTTI, un groupe multipartite a été formé pour identifier les Après des réunions d’experts et des discussions, des projets et des pistes de travail distincts ont été formés pour traiter les problèmes spécifiques qui entravent actuellement la conduite des essais HABP / VABP. L’équipe du projet des éléments du protocole, également appelée ABDD Project Team, fait partie de le projet «Rationaliser les essais HABP / VABP» Les recommandations de ce groupe ont été affinées par des experts après que des solutions initiales ont été proposées et discutées longuement. Abréviations: EMA, European Medicines Agency; FDA, Food and Drug Administration des États-Unis; NIH, National Institutes of Health L’équipe du projet ABDD a identifié le défi de la complexité du protocole et développé des «éléments de protocole» pour traiter des domaines spécifiques de conception et de conduite d’essais cliniques. Plusieurs sous-groupes ont été convoqués pour aborder des sujets spécifiques et affiner les idées issues de ces discussions. Ces efforts ont abouti aux recommandations de l’équipe de projet de l’ABDD basées sur des déclarations de consensus.

RÉSULTATS ET DISCUSSION

Les recommandations de l’équipe du projet ABDD CTTI pour améliorer les éléments de conception du protocole HABP / VABP ont identifié des domaines clés pour rationaliser la conception et la conduite des essais HABP / VABP: consentement éclairé, conception du protocole, utilisation par le comité d’examen institutionnel central et objectifs d’efficacité.

Éléments de conception du protocole de table à considérer dans les essais cliniques de pneumonie acquise par un hôpital ou un respirateur Considérations Défis Conséquences Recommandations Consentement éclairé Incapacité des patients incapables à donner leur consentement éclairé Échec ou retard d’inscription Éduquer le personnel de recherche sur les meilleures pratiques Identifier et engager les patients à risque accru de HABP Inclure le LAR dans les conversations sur la participation au procès Conception du protocole Critères d’éligibilité restrictifs Insuffisance de patients, Manque de généralisabilité des résultats des essais Réduire les critères uniquement aux éléments essentiels Respect du critère de traitement antibactérien avant le dépistage ; si & gt; Recherche avancée sur l’allongement de la durée du traitement antibactérien avant le traitement, en fonction du type d’organisme. Diagnostics et biomarqueurs disponibles Empêche la capacité de définir rapidement et précisément l’étiologie de l’infection. Tester de nouveaux diagnostics en même temps que le traitement antibactérien. Utilisation d’un seul essai HABP / VABP de taille adéquate aux fins de l’enregistrement Choix de la variabilité IRB IRB avec des essais multicentriques Démarrage différé, confusion / complexité accrues Utilisation d’un IRB central Résultats d’essai et critères d’efficacité Définir le type de critère de mortalité primaire toutes causes confondues ou un paramètre de réponse clinique Impacte la taille de l’échantillon d’essai et peut influer sur la collecte de certains éléments de données Consulter les directives réglementaires existantesConsider combiner mortalité et événements spécifiques En cas d’échec thérapeutique Recueillir les informations pertinentes sur les paramètres de mortalité, les complications, la réponse au traitement, qu’elles soient primaires ou secondaires. L’utilisation d’un traitement antibactérien concomitant est considérée comme la norme de soins. Considérer les effets de la thérapie antibactérienne concomitante sur l’interprétabilité des résultats de l’étude Considération Défis Conséquences Recommandations Consentement éclairé Les patients incapables sont incapables de donner leur consentement éclairé Échec ou retard d’inscription Éduquer le personnel de recherche sur les meilleures pratiques Identifier et engager les patients à risque accru pour HABP / VABP et documenter les opinions des patients sur la participation à l’essaiInclure le LAR dans les conversations sur la participation au procès Conception du protocole Critères d’éligibilité restrictifs Insuffisance de patients, Manque de généralisabilité résultats de l’essai Réduire les critères aux éléments essentiels uniquement. Respect du critère de traitement antibactérien avant le traitement. si & gt; Recherche avancée sur l’allongement de la durée du traitement antibactérien avant le traitement, en fonction du type d’organisme. Diagnostics et biomarqueurs disponibles Empêche la capacité de définir rapidement et précisément l’étiologie de l’infection. Tester de nouveaux diagnostics en même temps que le traitement antibactérien. Utilisation d’un seul essai HABP / VABP de taille adéquate aux fins de l’enregistrement Choix de la variabilité IRB IRB avec des essais multicentriques Démarrage différé, confusion / complexité accrues Utilisation d’un IRB central Résultats d’essai et critères d’efficacité Définir le type de critère de mortalité primaire toutes causes confondues ou un paramètre de réponse clinique Impacte la taille de l’échantillon d’essai et peut influer sur la collecte de certains éléments de données Consulter les directives réglementaires existantesConsider combiner mortalité et événements spécifiques En cas d’échec thérapeutique Recueillir les informations pertinentes sur les paramètres de mortalité, les complications, la réponse au traitement, qu’elles soient primaires ou secondaires. L’utilisation d’un traitement antibactérien concomitant est considérée comme la norme de soins. abordé dans le protocole et la formation des investigateurs Considérer les effets de la thérapie antibactérienne concomitante sur l’interprétabilité des résultats de l’essai Abréviations: HABP, pneumonie bactérienne acquise en milieu hospitalier; CISR, comité d’examen institutionnel; LAR, représentant légalement autorisé; VABP, pneumonie bactérienne associée à un ventilateurVoir Grand

Consentement éclairé

L’équipe de projet de l’ABDD a identifié les défis de recrutement comme essentiels pour mener à bien les essais HABP / VABP La fourniture de CI volontaire pour participer à un essai clinique est le fondement sur lequel toute recherche éthique est menée en plus d’être une exigence réglementaire. En général, ce processus est entravé par un certain nombre d’obstacles, par exemple, des documents IC extrêmement longs et complexes, le manque de formation du personnel pour aider les patients à comprendre le plus saillant. points d’IC, et comment transmettre ces points aux patients Ces questions spécifiques ne sont pas abordées ici; un projet CTTI distinct est consacré à l’amélioration du processus IC pour les participants à tout essai clinique Les considérations relatives à la population HABP / VABP, au-delà de celles inhérentes au processus IC standard, sont abordées ici Dans ses délibérations, l’équipe du projet ABDD a reconnu que Les personnes qui reçoivent des IC de patients HABP / VABP doivent considérer que beaucoup de ces patients peuvent être inconscients ou désorientés mentalement, soit en raison de la sévérité de leur infection soit suite à une sédation, et ne sont donc pas capables de prendre des décisions pour leur propre compte. présente des défis éthiques et juridiques et requiert un degré élevé de compréhension des questions pertinentes Lorsque les patients sont jugés manquer de capacité, d’autres moyens via lesquels des IC peuvent être obtenus de manière réalisable et éthique doivent être développés et peuvent inclure un représentant légalement autorisé. La formation et la compréhension, décrites dans les données non publiées de Lentz et coll., constituent En particulier, pour les essais HABP / VABP, le personnel de recherche et hospitalier doit être formé aux défis généralement rencontrés pour obtenir le consentement des patients HABP / VABP, en mettant l’accent sur les meilleures pratiques pour obtenir le consentement de ces patients gravement malades et souvent incapables et leurs LAR Un LAR est défini comme un individu ou un organe judiciaire autorisé en vertu de la loi applicable à fournir un consentement au nom d’un participant à la recherche prospective; Bien que les membres de la famille ou le LAR puissent être au courant des souhaits d’un patient concernant le traitement et la réanimation, ils peuvent rester très incertains des souhaits / opinions de la personne concernant la participation à l’essai de recherche si Le groupe de travail de l’ABDD a estimé que des avantages substantiels pourraient découler d’un médecin abordant le sujet de la participation précoce aux essais avec les patients et leurs LARs et encourageant d’autres recherches sur cette éventualité. Cette stratégie de discussion précoce pourrait aussi faciliter l’inscription précoce. En général, les patients présentant un risque accru de développer un HABP / VABP peuvent être engagés alors qu’ils ne sont pas gravement malades et sont avisés de discuter et d’enregistrer leurs opinions sur la participation à l’essai. Une approche ciblée peuvent également être explorés Les patients qui peuvent être particulièrement à risque les patients immunodéprimés, les patients admis dans l’unité de soins intensifs ou les patients externes, c’est-à-dire les personnes atteintes de maladies chroniques fréquemment hospitalisées. Ces patients peuvent être informés et éduqués spécifiquement sur les essais HABP / VABP à un moment où ils sont hospitalisés. En outre, la discussion devrait porter sur la possibilité pour le médecin d’obtenir le consentement par le biais du LAR du patient, au cas où il deviendrait admissible à l’essai HABP / VABP mais incapable de consentir lui-même. Pour le bénéfice du médecin et du patient, il est recommandé que le LAR soit impliqué dans ces premières conversations. Les recommandations de la CTTI pour les meilleures pratiques avec l’obtention des IC des participants aux essais HABP / VABP sont les suivantes: Le processus IC devrait être rationalisé autant que possible , et le personnel d’essai / de recherche devrait être complètement éduqué sur les meilleures pratiques pour ob Les patients à risque de développer HABP / VABP devraient être contactés tôt, quand ils ne sont pas gravement malades et sont sains d’esprit, pour discuter et enregistrer leurs points de vue sur la participation à la recherche. Les LAR sont encouragés d’être impliqué dans ce processus si le patient devenait par la suite avec facultés affaiblies

Conception de protocole

Avant d’initier un essai HABP / VABP, plusieurs éléments de conception de protocole doivent être pris en compte. Tableau Les recommandations de Quality by Design pour guider les sponsors sur les meilleures pratiques lors de la conception des essais cliniques ont pour but d’aider les sponsors à se concentrer sur Les problèmes opérationnels spécifiques aux essais HABP / VABP doivent être considérés seulement après que ces recommandations d’essai ont été mises en œuvre. Une préoccupation opérationnelle spécifique dans les essais HABP / VABP sur lesquels CTTI s’est concentré est la collecte et l’enregistrement des données. Des stratégies de rationalisation de la collecte de données sur les essais HABP / VABP sont également disponibles sur le site Web du CTTI

Critère d’éligibilité

HABP, HABP ventilé, et VABP partagent des signes cliniques communs et des symptômes, tels que définis dans les directives de la FDA et de l’Agence européenne des médicaments EMA directives Lorsque les patients HABP / VABP pour participation à l’essai, les critères d’entrée doivent être restreints Ceux qui sont essentiels pour atteindre les objectifs scientifiques de l’essai et la sécurité de la population expérimentale Cela peut faciliter le recrutement des essais tout en maximisant l’applicabilité des résultats de l’essai à la population la plus large possible. Les essais HABP / VABP sont souvent difficiles à ≤% des patients dépistés répondant aux critères d’éligibilité dans certains cas , l’assouplissement des critères d’exclusion pour inclure des patients immunodéprimés ou des comorbidités supplémentaires peut augmenter la proportion de patients dépistés qui participent à l’essai et permet également de à générer pour ces patients critiques Au cours de la réunion de l’équipe de projet ABDD, il était Si le fait de relâcher les critères d’exclusion, et donc d’inscrire éventuellement une population de patients plus hétérogène, pourrait déséquilibrer les groupes de traitement en ce qui concerne certains facteurs de confusion, par exemple le nombre de patients immunodéprimés dans chaque groupe de traitement; cependant, étant donné les attentes en matière de taille d’échantillon des essais HABP / VABP actuels et l’utilisation de techniques de randomisation robustes, le déséquilibre entre les groupes de traitement ne devrait pas être un problème

Critère de traitement antibactérien préliminaire

Habituellement, les critères d’inclusion précisent que les patients ne doivent pas recevoir certains traitements avant le début du traitement, en particulier ceux qui se chevauchent avec le spectre d’activité du médicament antibactérien testé. Cependant, en raison de la gravité du HABP / VABP et de la relation établie avec le retard. Une thérapie appropriée ayant un effet substantiel sur la morbidité et la mortalité et supportant le rôle important de la thérapie initiale, il est largement considéré comme contraire à l’éthique de retarder l’initiation ou de suspendre le traitement antibactérien chez un patient avec HABP / VABP. Réunion, l’allocation de jusqu’à heures de thérapie antibactérienne avant procès a été discutée Dans le cadre de cette réunion, l’IDSA a fourni des commentaires sur la question de la thérapie antibactérienne antérieure Il n’a pas encore été déterminé si l’effet de la thérapie antibactérienne antérieure peut potentiellement obscurcir la capacité de détecter efficacité réduite cy de la drogue antibactérienne expérimentale dans HABP / VABP; Pour des raisons pratiques, les discussions du Comité ont appuyé une allocation pour une période de traitement préalable limitée. La réunion d’experts multipartite de l’ICTI d’avril a également abordé cette question, et beaucoup ont convenu de la nécessité pratique d’une pharmacothérapie antibactérienne efficace. son effet sur l’obscurcissement de l’évaluation de l’efficacité n’a pas été établi. Cette tolérance aux traitements antibactériens antérieurs est également conforme à l’addenda EMA à la directive sur l’évaluation des médicaments indiqués pour le traitement des infections bactériennes. Une analyse de sous-groupe d’un essai a montré qu’un traitement antibactérien efficace avant le traitement peut masquer un déficit d’efficacité pour un médicament antibactérien En général, le recrutement des participants est un défi dans les essais HABP / VABP en partie à cause de la réalité t de nombreux sujets potentiels ont déjà reçu & gt; heures d’antibiotiques efficaces au moment où ils sont identifiés et approchés pour l’inscription Des préoccupations ont été soulevées que la fréquence du traitement antérieur comme une cause d’échec du dépistage dans les essais HABP / VABP continuera d’être un obstacle majeur dans l’identification des patients d’essai L’équipe du projet ABDD a conseillé la collecte prospective de données afin d’évaluer le nombre de patients ayant reçu, et des heures auparavant, un traitement médicamenteux antibactérien efficace. moment de l’identification pour l’inscription Comme les résultats de Pertel et al illustrent les risques liés à l’utilisation d’un traitement antérieurement efficace , une approche qui prolonge la fenêtre de thérapie antibactérienne peut avoir un impact négatif sur la capacité à évaluer l’efficacité des médicaments

Diagnostics et biomarqueurs disponibles

Les échantillons respiratoires doivent être prélevés chez les patients inscrits aux essais HABP / VABP dès que possible et dans les heures suivant la randomisation. Pour aider à définir l’étiologie bactérienne de l’HABP / VABP, des échantillons respiratoires (expectorations, lavage broncho-alvéolaire, brosse protégée et aspiration trachéale) sont soumis. Les tests de diagnostic rapide peuvent contribuer au dépistage et à l’enrichissement de la population en pathogènes d’intérêt L’équipe du projet ABDD a convenu que le test simultané de nouveaux diagnostics et biomarqueurs avec les médicaments antibactériens expérimentaux dans un essai d’enregistrement individuel pourrait être bénéfique pour les essais réussis de la drogue ainsi que le diagnostic Dans un passé récent, il y avait peu d’incitation économique pour développer des thérapies antibactériennes et de nouveaux diagnostics malgré le besoin croissant L’importance critique de ce besoin a été soulignée en administration a annoncé un prix de diagnostic de millions $ que cou Peut-être espérons-nous être utilisé pour encourager le développement de diagnostics

Faible taille de l’échantillon

Les essais HABP / VABP ont été difficiles à recruter en grande partie en raison de la pénurie de patients éligibles, qui est conduite en évitant l’inclusion des sujets dans lesquels on craint que les conditions comorbides puissent entraîner la progression de la maladie indépendamment de l’effet antibactérien. Les progrès récents dans la pratique médicale pourraient réduire la fréquence des HABP / VABP. Par conséquent, l’inscription des futurs essais ne sera que compliquée par la difficulté de trouver des patients admissibles. Pour cette raison, les promoteurs devraient consulter les autorités de réglementation. A propos de l’utilisation d’un seul essai HABP / VABP à des fins d’enregistrement pour plusieurs autorités réglementaires dans le monde Bien qu’il existe des variations dans les exigences et les directives entre les autorités, des points communs existent dans de nombreux points importants [- ] Une considération de conception de protocole que les deux directives adressent est Définir la population d’analyse d’un essai: Les deux directives permettent d’étudier HABP et VABP dans un seul essai Prises ensemble, ces considérations de conception de protocole peuvent favoriser l’efficacité tout en maintenant la qualité des données, augmenter l’inscription aux essais HABP / VABP, Les recommandations du CTTI pour optimiser la conception du protocole pour les essais HABP / VABP sont les suivantes: L’inclusion / exclusion ne doit inclure que des éléments critiques pour les objectifs de l’essai et la sécurité des patients.Les recherches ultérieures sur les effets de la thérapie antibactérienne sont recommandées. en conjonction avec la thérapie antibactérienne expérimentale lorsque cela est possible Dans un programme de développement de médicaments, en fonction du médicament expérimental, un seul essai HABP / VABP mené par un promoteur peut être utilisé à des fins d’enregistrement pour & gt; Les critères d’évaluation primaires HABP / VABP recommandés pour la FDA et l’EMA peuvent différer, mais les informations relatives à la mortalité, aux complications de l’HABP / VABP, à l’absence de réponse au traitement et au besoin de traitement de secours doivent généralement être collectées dans tous les pays. Essais, que les critères d’évaluation soient primaires ou secondaires Les programmes mondiaux de développement de médicaments conçoivent en conséquence leurs critères primaires et secondaires pour satisfaire les organismes de réglementation respectifs, sur la base de différents plans d’analyse statistique des mêmes études.

Conseil central d’examen institutionnel

L’expérience dans la conduite d’essais HABP / VABP à l’appui d’une approbation réglementaire indique clairement que ces essais impliqueront presque toujours plusieurs fois plus fréquemment. Étant donné les ressources nécessaires pour que chaque site traite les demandes d’approbation individuelle de la CISR, il faut considérer l’efficacité de l’utilisation d’un CCRI central IRB. Le CCRI est défini comme un seul RII de référence pour quels sites. céder toute responsabilité réglementaire pour la surveillance scientifique et l’intégrité du protocole, de l’examen initial à la fin de la recherche, y compris l’examen de l’IC. Utiliser un CCRI dans les essais HABP / VABP peut également avoir l’avantage de réduire les différences dans les décisions / processus du site. Bien que certains obstacles à l’utilisation d’un CCRI subsistent, par exemple, les préoccupations concernant la responsabilité réglementaire et juridique, plusieurs publications et outils ont été élaborés pour informer et aider les promoteurs à définir les responsabilités des institutions et un CCRI La recommandation du CTTI pour le choix d’un IRB dans les essais HABP / VABP est la suivante: Accélérer a manqué le démarrage de l’essai et réduit la complexité, l’utilisation d’un IRB central dans les essais HABP / VABP est fortement recommandée

Résultats d’essai et paramètres d’efficacité

Définition du critère principal

Les directives de la FDA fournissent des options pour évaluer le succès des thérapies antibactériennes dans la population HABP / VABP: mortalité toutes causes confondues ou survie sans complications ; cependant, l’EMA indique que, comme critère d’évaluation principal, la réponse clinique devrait être évaluée à un moment défini par le protocole . La réponse clinique a généralement été l’évaluation par le médecin de la réaction du patient au traitement; Les patients qui meurent ou présentent des complications de HABP / VABP sont considérés comme des échecs cliniques. Compte tenu des directives réglementaires existantes, le choix d’un critère principal dans les essais HABP / VABP peut être influencé par les autorités réglementaires auprès desquelles l’approbation est demandée. EMA et FDA comment ils peuvent utiliser différents plans d’analyse statistique du même essai pour utiliser l’essai pour soutenir une demande réglementaire aux États-Unis et en Europe En outre, les promoteurs sont encouragés à discuter avec les régulateurs des événements spécifiques en plus de la mortalité Échec du traitement avant la finalisation du protocole d’essai Toute combinaison d’un critère de mortalité et d’événements cliniques significatifs doit être clairement définie, par exemple «mortalité plus» et préspécifiée dans le protocole comme critère d’évaluation principal lorsque l’on demande l’approbation de la FDA. « Le point final pourrait inclure le syndrome de détresse respiratoire aiguë, l’insuffisance respiratoire, rditis, la méningite, ou l’empyème les directives de la FDA indiquent déjà que certaines conditions, par exemple, l’empyème peuvent être inclus dans le critère d’évaluation principal ; cependant, les promoteurs peuvent inclure des conditions supplémentaires pertinentes à condition qu’elles soient clairement décrites dans le protocole. Les événements qui constituent un échec clinique devraient être évalués entre la randomisation et un temps de suivi prédéterminé, par exemple, post-randomisation . Un patient spécifique peut être désigné comme un échec clinique à un stade quelconque du traitement et du post-traitement, mais un succès clinique ne doit être déterminé qu’après une période de temps suffisante

Utilisation de la thérapie antibactérienne concomitante

La thérapie antibactérienne concomitante dans un essai HABP / VABP inclut un médicament antibactérien administré en même temps que le médicament antibactérien expérimental. La plus grande préoccupation avec les traitements antibactériens auxiliaires est la possibilité de chevauchement des spectres antibactériens, rendant difficile l’évaluation de la contribution du médicament expérimental dans le traitement HABP / VABP L’utilisation concomitante d’un médicament antibactérien avec le médicament antibactérien expérimental pour HABP / VABP pendant l’essai peut être nécessaire Un médicament antibactérien expérimental peut ne pas englober entièrement le large spectre de pathogènes bactériens impliqués dans HABP / VABP médicaments expérimentaux avec plus limitée l’activité antibactérienne peut être ciblée pour le développement de HABP / VABP, mais dans ce cas, la plupart des patients auraient besoin d’une pharmacothérapie antibactérienne concomitante initiale pour traiter le large spectre de pathogènes bactériens avant que les résultats de culture ne soient disponibles. et re Comme les différents médicaments antibactériens concomitants peuvent perturber l’interprétation de l’effet du traitement dans un essai de non-infériorité, la conception du protocole devrait préciser toute utilisation de médicaments antibactériens concomitants pouvant être autorisé pour le traitement initial des patients avec HABP / VABP Dans la mesure du possible, le médicament antibactérien concomitant ne devrait pas avoir une activité antibactérienne similaire au spectre d’activité du médicament expérimental. Après culture et les résultats des tests de sensibilité in vitro sont disponibles, s’il y a Dans la mesure du possible, le traitement doit être complété en monothérapie, le médicament expérimental étant administré aux patients randomisés dans le groupe de médicaments expérimentaux, ce qui augmente la possibilité de tirer des conclusions plus solides au sujet du traitement concomitant. un médicament expérimental Les recommandations de l’ICTT pour le choix des résultats des essais et des critères d’efficacité dans les essais HABP / VABP sont les suivantes: Après consultation des lignes directrices actuelles, si les promoteurs souhaitent utiliser un critère de mortalité plus qui inclut des événements spécifiques en plus de la mortalité. déterminer un échec du traitement, la proposition doit être discutée avec les régulateurs et prespecified dans le protocole L’échec clinique doit être basé sur les événements cliniques qui se produisent à tout moment entre la randomisation et un temps de suivi prédéfini; Le succès clinique ne devrait être déterminé qu’après une période de temps suffisante. L’utilisation de médicaments antibactériens concomitants doit être décrite dans la mesure du possible dans le protocole. Idéalement, les options thérapeutiques concomitantes recommandées doivent minimiser le chevauchement du traitement concomitant avec le spectre d’activité le médicament antibactérien expérimental

Limites potentielles et problèmes en suspens

L’équipe du projet ABDD a concentré ses efforts sur les principaux éléments du protocole des essais HABP / VABP nécessitant une réforme. Les défis liés à un médicament spécifique, à une classe de médicaments ou à un traitement ne sont pas abordés ici; En général, les essais HABP / VABP, comme les autres essais ABDD, sont des essais de non-infériorité car il serait contraire à l’éthique d’inclure un groupe de contrôle potentiellement inefficace ou moins efficace. traitement efficace pour les patients atteints de ces infections Des progrès significatifs ont été réalisés dans la compréhension et la conception des essais cliniques de non-infériorité au cours de la dernière décennie. La FDA a organisé des ateliers et des réunions de comités consultatifs et a travaillé en étroite collaboration avec d’autres organisations. pour les Instituts nationaux de la santé et IDSA, discuter des questions liées à la détermination de la marge de non-infériorité et à l’élaboration de conseils pour aider les promoteurs à conduire des essais cliniques, à concevoir et à évaluer les statistiques. compléter ces efforts en conjonction avec les réglementations existantes et L’équipe de projet de l’ABDD recommande l’utilisation de CCRI pour les essais HABP / VABP lorsque cela est possible. L’utilisation d’un CCRI a démontré une efficacité accrue dans certains essais , l’inclusion d’un CCRI dans les essais multinationaux peut Les essais HABP / VABP ne permettent pas de réaliser les mêmes économies. En outre, la sélection des sites peut être principalement basée sur des grappes d’infections, ce qui peut nécessiter l’inclusion d’institutions qui ne peuvent pas participer à un CCRI, réduisant ainsi l’efficacité. gagné de cette manière

CONCLUSIONS

Le manque de nouveaux médicaments antibactériens pour traiter les pathogènes MDR est une menace pour la santé mondiale De nouvelles idées pour améliorer la faisabilité et la conduite des essais HABP / VABP pour ABDD ont été discutées dans le but de maintenir la faisabilité des essais et la rigueur scientifique tout en facilitant le développement de nouveaux antibactériens. Rationaliser la conception et la conduite des essais HABP / VABP en abordant les éléments clés du protocole accélérera le démarrage des essais, augmentera le recrutement et la rétention des patients, réduira la complexité et les coûts des essais et assurera la sécurité des patients tout en favorisant le développement de nouveaux agents antibactériens

Remarques

Remerciements Les auteurs reconnaissent les contributions de l’équipe du Projet d’essais Cliniques de Transformation Clinique CTTI Streamlining acquise en hôpital ou Ventilator-Associated Pneumonia et les experts qui ont participé aux réunions d’experts et aux discussions L’aide en rédaction médicale a été fournie par Kelly Kilibarda, PhD, en affiliation avec Whitsell Innovations, contributions d’IncAuthor Tous les auteurs ont largement contribué à ce travailDisclaimer Les opinions exprimées dans ce document représentent celles des auteurs et ne sont pas nécessairement celles de l’employeur des auteurs ou de toute autre partie, y compris l’Agence européenne des médicaments ou l’un de ses comités. Les opinions exprimées dans des documents ou des publications et par les orateurs et les modérateurs ne reflètent pas nécessairement les politiques officielles du Département américain de la santé et des services sociaux, ni aucune mention des noms commerciaux, des pratiques commerciales ou des organisations. gov Soutien financier Ce travail a été soutenu par le numéro de subvention de la Food and Drug Administration RFD et de l’accord de coopération UFD Un financement partiel a également été fourni par les cotisations des organisations membres du CTTI parrainage. Cet article apparaît dans le supplément «Facilitation du développement de médicaments antibactériens dans un temps de Great Need, « sponsorisé par Clinical Trials Initiative Conflits d’intérêts potentiels CK et DA travaillent pour et détiennent des stocks d’une société pharmaceutique, Pfizer Inc TLH rapporte des consultations rémunérées pour The Medicines Company et les redevances de UpToDate VGF rapporte les conflits d’intérêts potentiels suivants: Président du comité consultatif scientifique de Merck V; consultant rémunéré pour Pfizer, Novartis, Galderma, Novadigm, Durata, Debiopharm, Genentech, Achaogen, Affinium, Médicaments Co, Cerexa, Tetraphase, Trius, MedImmune, Bayer, Theravance, Cubiste, Basilea, Affinergy; des subventions en attente de MedImmune, d’Actavis / Forest / Cerexa, de Pfizer, de Merck / Cubist, de Advanced Liquid Logics, de Theravance et de Novartis; redevances de UpToDate, frais personnels pour le développement ou la présentation de présentations éducatives Green Cross, Cubist, Cerexa, Durata, Theravance; et tous les autres auteurs ne signalent pas de conflits potentiels Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués