Antagonisme dépendant de la concentration et conversion de la culture dans la tuberculose pulmonaire

Nous avons donc évalué si les paramètres PK / PD pharmacokinetic / pharmacodynamic pourraient prédire -méthodes de conversion de cultureMethodsOne cent patients atteints de tuberculose pulmonaire% virus de l’immunodéficience humaine co-infectés ont été intensément échantillonnés pour déterminer la rifampicine, l’isoniazide, et Concentrations plasmatiques de pyrazinamide après les semaines de traitement, et paramètres pharmacocinétiques déterminés à l’aide de modèles mixtes non linéaires Les données cliniques détaillées et les expectorations pour culture ont été recueillies au départ, mois et mois. Les concentrations minimales inhibitrices ont été déterminées sur les isolats de référence. splines de régression adaptative multivariée sans assomption MARS ont été utilisés pour identifier les prédicteurs cliniques et PK / PD de la conversion de culture de mois Potentiels PK / PD potentiels inclus – à -heure sous la courbe AUC-, concentration maximale Cmax, AUC- / MIC, Cmax / MIC, et percevoir la durée de la concentration au-delà des résultats du CMI% du CMI: 26% des patients avaient la Cmax de la rifampicine & lt; mg / L, pyrazinamide & lt; mg / L, et isoniazide & lt; Cependant, MARS a identifié des interactions négatives entre la Cmax de l’isoniazide et le rapport Cmax / CMI de la rifampicine sur une conversion de culture de -mois si la Cmax de l’isoniazide était & lt; mg / L et rifampicine Cmax / MIC & lt ;, la concentration d’isoniazide avait un effet antagoniste sur la conversion de culture Pour les patients atteints d’isoniazide Cmax & gt; mg / L, de plus fortes expositions à l’isoniazide ont été associées à des taux améliorés de conversion de cultureConclusionsPK / PD analyses en utilisant MARS identifiés isoniazide Cmax et rifampicine Cmax / MIC seuils en dessous de laquelle il y a antagonisme dépendant de la concentration qui réduit la conversion de culture d’expectorations mois

Résultats du traitement antituberculeux, variabilité pharmacocinétique-pharmacodynamique, Mycobacterium tuberculosis, concentrations minimales inhibitrices, antagonisme médicamenteux La justification de la multithérapie antituberculeuse ATT administrée sur plusieurs mois est d’assurer la stérilisation des bacilles actifs et lents / non-réplicants, et d’empêcher la sélection de mutants résistants. Le taux de réussite du traitement a été rapporté dans les nouveaux cas de tuberculose tuberculeuse Le taux de rechute dans la tuberculose pharmacosensible a été rapporté à environ% Résultats intermédiaires du traitement tels que la conversion en culture par mois de traitement et le temps de conversion en culture [ ,] ont été utilisés comme substituts de résultats bien que, sans doute, ce sont des mesures sous-optimales de l’activité stérilisante contre les sous-populations bacillaires persistantes pharmacorésistantes et la rechute subséquente Il y a eu des études in vitro générant des hypothèses , modèles animaux [, ], et des analyses de simulation Monte Carlo prédisant cette variabilité La relation entre la croissance bactérienne et les différentes concentrations d’antibiotiques peut être obtenue à partir du paramètre pharmacodynamique, la concentration inhibitrice minimale MIC Dans le contexte de Mycobacterium tuberculosis MTB, cette relation entre la croissance bactérienne et le site de la maladie. est le plus bas d’une série de dilutions de médicament, qui limitera la croissance de% & lt;% pour pyrazinamide de la population bactérienne dans des conditions in vitro définies Le paramètre pharmacocinétique / pharmacodynamique PK / PD qui prédit le mieux la mort microbienne dans les fibres murines et creuses les modèles pour l’isoniazide, la rifampicine et le pyrazinamide sont le rapport de la zone de l’heure sous la courbe de concentration pharmacocinétique PKC à la CMI de la souche MTB en accord avec les données des études cliniques Études évaluant les prédicteurs PK / PD de – la conversion de la culture mensuelle et les résultats du traitement sont contradictoires Cela pourrait être dû, en partie, à l’hétérogénéité de la population géographique s études, la prévalence du virus de l’immunodéficience humaine type VIH- co-infection, dose en milligrammes par kilogramme, fréquence de dose, la méthodologie d’échantillonnage pharmacocinétique, et les méthodes d’analyse PK / PD.Few études ont des données MIC sur la souche MTB infectante, nécessaire pour calculer AUC- / CMI, concentration maximale Cmax / CMI et pourcentage de temps pendant lequel les concentrations ont persisté au-dessus du CMI% CMI En raison de la nature rétrospective de nombreuses études, toutes les études n’ont pas fourni de données pharmacocinétiques comparatives chez les patients témoins ayant obtenu des résultats satisfaisants. ces études reposaient sur des plages cibles de concentration dérivées de volontaires sains dans des études de phase sans données de réponse à la tuberculose Nous avons évalué le rôle de la PK mesure Cmax et AUC-, ainsi que les expositions PK / PD Cmax / MIC, AUC- / MIC et TMIC pour la rifampicine, l ‘isoniazide et le pyrazinamide pour prédire le résultat de la conversion de la culture de l’ expectoration au cours de mois dans une cohorte comprenant le VIH – non infecté et le VIH – coinfec. patients atteints de tuberculose

MATÉRIAUX ET MÉTHODES

Les patients

Les patients atteints de tuberculose pulmonaire sensible à la rifampicine confirmée par le MTB / RIF GeneXpert ont été recrutés sur le site B d’Ubuntu VIH / tuberculose, Khayelitsha, Afrique du Sud, dans le cadre d’une étude prospective sur la fréquence et les déterminants de la pharmacorésistance acquise. l’étude a été réalisée en mars-juillet avec un suivi clinique jusqu’en novembre Un sous-groupe de patients a été invité à participer à cette étude pharmacocinétique nichée. Tous les patients ont donné leur consentement écrit avant la participationDonnées détaillées sur les facteurs sociodémographiques, antécédents de traitement antituberculeux et comorbidités Sur une seule expectoration de base, la charge bactérienne a été estimée par la teneur en frottis et les jours à la culture positive dans les milieux de culture liquide. Tube radiographique de la mycobactérie [MGIT] Les radiographies pulmonaires ont été classées comme maladies radiologiques étendues en présence de pathologies pulmonaires ou pulmonaires. ≥ de zones par poumon, et la présence de cavitation & gt; Les participants ont également subi un test de dépistage du VIH, une numération des lymphocytes CD et une quantification de la charge virale VIH. Le traitement antituberculeux a été fourni sous la forme d’une combinaison à dose fixe fournie par le Programme national de lutte antituberculeuse Rifafour e-, Sanofi-Aventis; ou Ritib, Aspen Afrique du Sud Chaque comprimé contenait de la rifampicine à mg, de l’isoniazide à mg, du pyrazinamide à mg et de l’éthambutol à mg.Le dosage à base de bande a été utilisé conformément aux directives de l’Organisation mondiale de la santé. suivi de l’expectoration pour vérifier la conversion de la culture. Ils ont été classés comme peu adhérents s’ils avaient manqué ou pris plus de doses de médicaments antituberculeux au cours du mois précédent en se basant sur des comptes d’auto-évaluation et / ou de pilules. revu à – mois et expectoration induite a été envoyée pour la culture pour vérifier la guérison du traitement / guérison

Pharmacocinétique

Le jour de l’étude pharmacocinétique, les participants étaient à jeun, l’heure de la dose précédente a été enregistrée et tous les participants ont été observés en train d’avaler leur dose de médicament. Les prélèvements sanguins ont été effectués avant, et, et après l’ingestion du médicament. Des échantillons de plasma ont été dosés pour la rifampicine, l’isoniazide et le pyrazinamide en utilisant des méthodes de chromatographie liquide-spectrométrie de masse en tandem, et les données de concentration plasmatique-temps de tous les sujets ont été analysées avec des effets mixtes non linéaires. les mesures de la rifampicine, de l’isoniazide et du pyrazinamide ont été calculées en supposant que les fractions non liées fu de , et , respectivement

Détermination MIC

Dans la cohorte de l’étude, la CMI pour la rifampicine en utilisant des concentrations de,,,, mg / L, isoniazide,,,, mg / L et pyrazinamide,,,, mg / L a été déterminée en triple dans le système MGIT avec le logiciel EpiCenter Méthodes supplémentaires Les CMI ont été effectuées sur des isolats MTB de base

Analyses statistiques

La taille de l’échantillon pour cette étude supposait un coefficient de variation de la Cmax de rifampicine avec la plus grande variabilité pharmacocinétique de% Estimant une conversion de la culture de taux de résultat primaire en mois de , un échantillon était nécessaire pour détecter une différence de Cmax entre Les valeurs pharmacocinétiques médianes du pyrazinamide ont été imputées chez les patients ayant pris uniquement de la rifampicine / isoniazide le jour de l’échantillonnage pharmacocinétique. Le test de Kruskal-Wallis a été utilisé pour comparer des groupes de variables indépendantes. Les covariables cliniques ont été prises en compte dans les analyses de régression logistique univariées pour déterminer les prédicteurs de la conversion en culture mois. Les valeurs P des analyses univariées ont été utilisées pour guider la sélection des variables pour le modèle multivarié et doivent être interprétées avec prudence. ont été testés pour les interactions par paires avec les paramètres PK et l’outcom Conversion de la culture d’un mois Il a été décidé a priori d’inclure l’AUC / MIC pour la rifampicine, l’isoniazide et le pyrazinamide dans le modèle multivarié, ainsi que les covariables cliniques qui étaient significatives P ≤ dans l’analyse univariée StataCorp, College Station, Texas a été utilisé pour ces analyses

Apprentissage automatique

Contrairement à la régression logistique, MARS décompose la co-linéarité et les relations complexes non linéaires dans des plages ou des régions distinctes de l’ensemble de données, pour effectuer une opération semblable à la régression par morceaux. avec examen automatique des interactions d’ordre supérieur, c’est-à-dire à deux voies et à distance Les plages de données sont délimitées par des charnières / nœuds, et les relations sont données par des fonctions de base spécifiant les charnières ou la plage de données signalées. valeurs de ROC caractéristiques des modèles d’apprentissage et de test après validation croisée ont été utilisées pour sélectionner le meilleur modèle Toutes les variables d’exposition démographiques, cliniques, de laboratoire et PK / PD Cmax, fuCmax,% TMIC,% TMIC libre, Cmax / MIC , fuCmax / MIC, AUC-, fUAUC-, et AUC- / MIC ont été inclus comme prédicteurs potentiels dans les exercices de modélisation par étapes initiaux, et les paramètres ont été fixés arbitrairement à un maximum de BFs. Après, les paramètres en format de base ont été élagués pour augmenter la prédiction sur l’échantillon de test et pour améliorer l’interprétabilité et la parcimonie. La méthode Salford Predictive Modeler a été utilisée pour MARS Enfin, nous avons utilisé la régression logistique pour calculer un odds ratio ajusté. avec un intervalle de confiance en% CI utilisant les seuils identifiés par le modèle MARS

RÉSULTATS

Le tableau fournit les caractéristiques cliniques et les résultats du traitement de la cohorte PK La dose médiane de rifampicine, d’isoniazide et de pyrazinamide était de – mg / kg, de gamme, – mg / kg et de gamme, – mg / kg ont été infectés par le VIH avec un nombre médian de lymphocytes CD d’intervalle interquartile [IQR], – cellules / mm La proportion sur ART a augmenté de% au départ à% au moment de l’étude de pharmacocinétique Cinquante-deux pour cent ont des cavités pulmonaires présentes à La distribution de la culture en mois était de% À la fin du suivi de l’étude, il y avait un décès dans la cohorte PK et les échecs et les rechutes

Tableau Caractéristiques cliniques de la cohorte et des résultats Caractéristique Cohorte PK entière N = Culture Négative à mo n = Culture Positive à mo n = Covariation clinique Sexe masculin Sexe Xhosa Âge médian, y IQR – – – Antécédents de tabagisme Actuelle Précédente Jamais Consommation d’alcool Usage récréatif en prison Antécédents miniers Re-traitement Type diabète sucré IMC médian à l’inclusion IQR, kg / m – – – IMC médian à l’étude PK IQR, kg / m – – – FFM médiane à l’étude PK IQR, kg – – – VIH- co-infecté Valeur médiane de la numération CD médiane de base, cellules / mm – – -% VL & lt; copies / mL à l’état initial Albumine médiane à l’étude pharmacocinétique IQR, g / L – – – Protéine totale médiane à l’étude pharmacocinétique IQR, g / L – – – Mois sous ARV par jour d’étude pharmacocinétique IQR – – – Calibrage à la ligne de base Scanty / TTD médian négatif, jours IQR – – – Maladie radiologique étendue au départ. Cavités au départ. Monorésistance de base à l’isoniazide. Dose médiane administrée à l’étude PK en mg / kg Rifampicine – – – Isoniazide – – – Pyrazinamide – – – Effets secondaires du traitement antituberculeux à un mois examen Faible adhérence à la revue mensuelle selon la numération des pilules / auto-évaluation Résultats mois culture conversion sur les patients qui ont produit sputumb / échecs de traitement sur la durée de l’étude Traitement rechute c global résultat obtenu traitement curatif / achèvement sans rechute / Ch caractéristique Cohorte PK entière N = Culture Négative à mo n = Culture Positive à mo n = Covariation clinique Sexe masculin Sexe Xhosa Âge médian, y IQR – – – Antécédents de tabagisme Actuelle Précédente Jamais Consommation d’alcool Usage de drogues récréatives Précédemment en prison Histoire minière antérieure traitement Type de diabète sucré IMC médian à l’inclusion IQR, kg / m – – – IMC médian à l’étude PK IQR, kg / m – – – FFM médian à l’étude PK IQR, kg – – – VIH- co-infecté IQR médian / mm – – -% VL & lt; copies / mL à l’état initial Albumine médiane à l’étude pharmacocinétique IQR, g / L – – – Protéine totale médiane à l’étude pharmacocinétique IQR, g / L – – – Mois sous ARV par jour d’étude pharmacocinétique IQR – – – Calibrage à la ligne de base Scanty / TTD médian négatif, jours IQR – – – Maladie radiologique étendue au départ. Cavités au départ. Monorésistance de base à l’isoniazide. Dose médiane administrée à l’étude PK en mg / kg Rifampicine – – – Isoniazide – – – Pyrazinamide – – – Effets secondaires du traitement antituberculeux à un mois examen Faible adhérence à la revue mensuelle selon la numération des pilules / auto-évaluation Résultats mois culture conversion des patients qui ont produit sputumb / échecs du traitement au cours de la durée de l’étude rechute traitement c global succès résultat traitement guérison / achèvement sans rechute / Da ta sont présentés comme Non% sauf indication contraire. Abréviations: ART, traitement antirétroviral; IMC, indice de masse corporelle; FFM, masse sans graisse; Le VIH, le type de virus de l’immunodéficience humaine; IQR, intervalle interquartile; PK, pharmacocinétique; Tuberculose, tuberculose; TTD, temps de culture de la positivité au départ; VL, charge virale Diagnostic de la TB c.-à-d., Sauf indication contraire comme jour de l’étude pharmacorésistante ou révision mensuellebSept défaillants, transfert de soins, finissants de traitement pas d’expectoration produite au mois de rechute rechute est mort et avait contracté une pharmacorésistance. résultat inconnu non inclus dans le dénominateurView Large

Figure Vue largeTélécharger des histogrammes montrant les distributions des concentrations minimales inhibitrices CMI dans les isolats de base de Mycobacterium tuberculosisFigure View largeTélécharger diaposHistogrammes montrant les distributions des concentrations minimales inhibitrices CMI dans les isolats de base de Mycobacterium tuberculosisAlors qu’il y avait une variabilité interindividuelle considérable de Cmax, AUC-, Cmax / MIC, AUC- / MIC Figure, sur l’analyse de régression logistique, il n’y avait pas de relations statistiquement significatives entre les paramètres PK / PD ci-dessus et la proportion de conversion de la culture en mois La proportion de tous les patients ayant une CMI pendant au moins heures, c.-à-d.,% De l’intervalle de dosage était%,% et% pour la rifampicine, l’isoniazide et le pyrazinamide, respectivement

Vue de la figure grandDownload slideLa pharmacocinétique PK mesure la concentration maximale Cmax, – à -heure sous la courbe AUC-; avec et sans ajustement pour la concentration minimale inhibitrice [MIC] et le pourcentage de temps au-dessus du MIC% TMIC, stratifié par état de convertisseur de culture Les diagrammes en boîte et moustaches montrent les mesures PK dérivées du modèle Cmax et AUC- avec et sans ajustement pour MIC tracées sur les axes y à gauche et à droite Les boîtes montrent les mesures PK et PK / pharmacodynamiques médianes et la gamme interquartile et les moustaches montrent le th-percentile et illustrent la variabilité considérable dans les groupes NC de convertisseur et NC non-convertisseur. La ligne noire en pointillés indique les seuils recommandés pour la Cmax de mg / L, de mg / L et de mg / L pour l’INH, le RIF et le PZA, respectivement, selon le quartile AUC- / MIC pour l’isoniazide INH, la rifampicine RIF et le pyrazinamide. Il y avait des patients chez qui les valeurs de pyrazinamide manquaient et chez qui les valeurs médianes de l’ASC et de la Cmax pour le pyrazinamide ont été imputées dans l’analyse pharmacocinétique% TMIC est la proportion de temps entre les doses d’administration que la concentration de médicament est supérieure à la CMI; % TMICfree est la proportion de temps entre les intervalles de dosage que la concentration de médicament non liée est supérieure à MICFigure View largeTélécharger la diapositive pharmacocinétique PK mesure la concentration maximale Cmax, – à -heure de votre surface sous la courbe AUC-; avec et sans ajustement pour la concentration minimale inhibitrice [MIC] et pourcentage de temps au-dessus du MIC% TMIC, stratifié par état de convertisseur de culture Les diagrammes en boîte et en moustaches montrent les mesures PK dérivées du modèle Cmax et AUC- avec et sans ajustement pour MIC tracées sur les axes y à gauche et à droite Les boîtes montrent les mesures PK et PK / pharmacodynamiques médianes et la gamme interquartile et les moustaches montrent le th-percentile et illustrent la variabilité considérable dans les groupes NC de convertisseur et NC non-convertisseur. La ligne noire en pointillés indique les seuils recommandés pour la Cmax de mg / L, de mg / L et de mg / L pour l’INH, le RIF et le PZA, respectivement, selon le quartile AUC- / MIC pour l’isoniazide INH, la rifampicine RIF et le pyrazinamide. Il y avait des patients chez qui les valeurs de pyrazinamide manquaient et chez qui les valeurs médianes de l’ASC et de la Cmax pour le pyrazinamide ont été imputées dans l’analyse pharmacocinétique% TMIC est la proportion de temps entre les doses d’administration que la concentration de médicament est supérieure à la CMI; % TMICfree est la proportion de temps entre les doses que la concentration de médicament non liée est supérieure à MICFpour les convertisseurs et les non-convertisseurs, une proportion significative de patients a une Cmax inférieure aux recommandations actuellement recommandées pour tous les médicaments Pour l’isoniazide,% & lt; mg / L et% ont des concentrations maximales très faibles & lt; mg / L Pour la rifampicine% avait une Cmax basse & lt; mg / L et% avaient une très faible Cmax & lt; mg / L Aucune de ces valeurs limites de Cmax pour l’isoniazide ou la rifampicine prédites – conversion en culture de mois et / ou échec / rechute Pour le pyrazinamide,% de patients avaient Cmax & lt; mg / L et% ont Cmax & lt; mg / L La coupure de pyrazinamide & lt; mg / L n’était pas prédictif de la conversion en culture -mois, mais prédisait un échec / une rechute OU; P = Vingt-six des patients ayant de faibles concentrations de tous les médicaments ont eu une culture convertie au cours des mois, et% ont eu un échec ou une rechute comparé au% qui n’ont pas de faibles concentrations de tous les médicaments. conversion de la culture en mois Sur les analyses multivariées, augmentation de l’âge OR, [% IC, -]; P =, frottis positivité OU, [% CI, -]; P = et les effets secondaires des médicaments OR, [% CI, -]; P = étaient les seuls prédicteurs significatifs de la conversion de la culture -mois

Tableau Analyse multivariée des facteurs de risque cliniques pour la conversion de culture aux mois Analyse univariée de Variablea OR% CI Valeur Analyse multivariée bOR% CI P Valeur Sexe masculin – -y augmentation d’âge – – IMC – Statut de retraitement – – Statut de fumeur Jamais Référent Ex – Actuel – Consommation d’alcool – Ex-prisonnier – Ex-mineur – Diabète – Effets secondaires des médicaments à l’examen de -mo – – Faible adhérence à l’examen de -mo selon le nombre de pilules / auto-rapport – Résistance INH – Classement des frottis Référent négatif – , – -, – – Temps de culture positive à baselinec – – Statut VIH – Log CD – Log VL – – ART au départ – Maladie radiologique étendue – Maladie cavitaire – Variablea Univaria te Analyse OU% CI P Valeur Analyse multivariée bOR% CI P Valeur Sexe masculin – -y augmentation d’âge – – IMC – Statut de retraitement – – Statut de fumeur Jamais Référent Ex – Actuel – Consommation d’alcool – Ex-détenu – Ex-mineur – Diabète – Effets secondaires des médicaments à l’examen de -mo – – Faible adhérence à l’examen de -mo selon la numération des pilules / autodéclaration – Résistance INH – Classement des frottis Référent négatif / faible – -, – -, – – Temps de culture positive à baselinec – – Statut VIH – Log CD – Log VL – – ART au départ – Maladie radiologique étendue – Maladie cavitaire – La signification pour les valeurs en gras est P & lt; Abréviations: ART, thérapie antirétrovirale; IMC, indice de masse corporelle; CI, intervalle de confiance; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; INH, isoniazide; OU, odds ratio; Tuberculose, tuberculose; VL, charge virale Diagnostic de la TB, c.-à-d. Référence, sauf indication contraire comme jour de l’étude pharmacocinétique ou révision du moisb Modélisé en tenant compte de – la zone sous la courbe / concentration minimale inhibitrice pour la rifampicine, l’isoniazide et le pyrazinamide En moyenne, les taux de conversion des cultures étaient les plus faibles dans les deuxième et troisième quartiles de l’AUC- / MIC dans les deuxième et troisième quartiles étaient plus susceptibles, en moyenne, d’atteindre la conversion de culture en mois. Les quartiles de MIC pour l’isoniazide Tableau montre les prédicteurs cliniques potentiels de conversion dans les différents quartiles AUC- / MIC pour l’isoniazide, la rifampicine et pyrazinamide Un pourcentage plus élevé d’effets secondaires a été rapporté par les patients avec isoniazide AUC- / MIC dans le quartile supérieur Aucune interaction statistiquement significative n’a été trouvée entre les expositions à l’isoniazide, les effets secondaires des médicaments et le résultat de la conversion de la culture Aucune association n’a été observée entre le quartile de l’ASC / MIC de la pyrazinamide et les effets secondaires

Tableau Répartition des variables indépendantes chez les patients dans les différents quartiles de – à – Zone de l’heure sous la courbe / Concentration inhibitrice minimale AUC- Quotient des covariables Quartile Quartile Quartile P Valeur Isoniazide – & gt; – & gt; – & gt; Âge médian, y% Retraitement% Effets secondaires% Maladie radiologique étendue% Cavités% Smear Médian TTD% Mauvaise adhérence Journal médian VL Médian log CD Rifampicine – & gt; – & gt; – & gt; Âge médian, y% Retraitement% Effets secondaires% Maladie radiologique étendue% Cavités% Smear Médian TTD% Mauvaise adhérence Journal médian VL Médian log CD Pyrazinamide – & gt; – & gt; – & gt; Âge médian, y% Retraitement% Effets secondaires% Maladie radiologique étendue% Cavités% Smear Médian TTD% Mauvaise adhérence Log médiane VL Médiane log CD CD Variable Quartile Quartile Quartile P Valeur Isoniazide – & gt; – & gt; – & gt; Âge médian, y% Retraitement% Effets secondaires% Maladie radiologique étendue% Cavités% Smear Médian TTD% Mauvaise adhérence Journal médian VL Médian log CD Rifampicine – & gt; – & gt; – & gt; Âge médian, y% Retraitement% Effets secondaires% Maladie radiologique étendue% Cavités% Smear Médian TTD% Mauvaise adhérence Journal médian VL Médian log CD Pyrazinamide – & gt; – & gt; – & gt; Âge médian, y% Retraitement% Effets secondaires% Maladie radiologique étendue% Cavités% Frottis Médian TTD% Adhérence médiocre Journal médian VL Médian log CD La signification pour les valeurs en gras est P & lt; Abréviations: TTD, temps de culture de la positivité au départ; VL, charge virale View LargeNext nous avons utilisé MARS, pour identifier et classer les prédicteurs potentiels de conversion -mois Les résultats sont présentés comme BF, et la signification de chaque BF est expliquée dans le tableau La probabilité de conversion de culture augmente avec une augmentation de Cmax d’isoniazide au-dessus de mg / L n = comme indiqué par le coefficient positif de BF À une Cmax d’isoniazide de mg / L, cet effet a été inversé, la probabilité de conversion de culture augmentant à mesure que l’isoniazide Cmax diminuait selon le coefficient positif de BF. raison pour laquelle on peut voir sur la figure, où les BFs sont caractérisés par une charnière sur la valeur de Cmax mg / L et montrent une relation en forme de V d’isoniazide Cmax vs la probabilité de conversion de culture BF montre l’interaction à la condition d’un isoniazide Cmax & lt; mg / L n = et rifampicine Cmax / MIC & lt; n = Inférieur au rapport Cmax / CMI de la rifampicine, la probabilité de conversion de la culture diminuait à mesure que la Cmax / CMI de la rifampicine diminuait. Cet effet était modifié par une interaction qui augmentait la Cmax / CMI de la rifampicine lorsque la Cmax de l’isoniazide diminuait. / L Par conséquent, dans ce sous-groupe de patients, l’isoniazide Cmax ≤ mg / L et la rifampicine Cmax / MIC & lt; n =, l’effet antagoniste de l’isoniazide sur la conversion en culture a été contrecarré par l’augmentation de la rifampicine Cmax / MIC La robustesse de cette constatation a été vérifiée par analyse de régression logistique multivariée Parmi les patients ayant une Cmax isoniazide ≤ mg / L, Cmax isoniazide OR ajusté, pour chaque mg / L [% CI, -]; P = et les patients atteints de rifampicine Cmax / MIC & gt; avait des chances ajustées de% CI, -; P = pour la conversion de culture aux mois Table

Tableau Explication des fonctions de base identifiées dans les cannelures de régression adaptative multivariée finale Base Base Fonction Fonction Coefficient dans l’interprétation du modèle et nombre de patients Fonction de base S’applique à BF Constante / Interception Probabilité de base de la conversion des expectorations BF max, INH Cmax – Où INH Cmax & gt; mg / L n =, la probabilité de conversion en culture a été augmentée en tant qu’effet additif * BF Cependant, à ou en dessous de mg / L, l’effet de BF est devenu nul BF max, – INH Cmax L’image miroir de BF, fonction de base BF, avait une limite inférieure de et était seulement retenue lorsque INH Cmax & lt; mg / L n = Lorsque la valeur de INH Cmax diminue, la valeur de la fonction incluse augmente comme un effet additif * BF Il y a aussi quelques interactions avec BF, BF, statut VIH et RIF Cmax / MIC BF maxsubset = infecté par le VIH * La fonction BF Nil Basis était une variable fictive pour les patients infectés par le VIH et n’existait que pour interagir avec la FB et ne s’appliquait qu’aux patients infectés par le VIH avec Cmax INH & lt; mg / L n = BF max, CD – * BF – BF a conservé sa fonction uniquement chez les patients infectés par le VIH avec un nombre de lymphocytes CD & gt; n = Pour ces patients, la probabilité de conversion en culture a été réduite par un petit facteur – * BF lorsque la numération lymphocytaire CD a augmenté. Cette fonction a été modifiée par une interaction avec BF où la taille de l’effet augmentait lorsque la Cmax INH diminuait. maxsubset = grade de frottis – Chez ceux avec un score initial de frottis d’expectoration, la probabilité moyenne de conversion en culture a été diminuée – * BF n = BF max, – RIF Cmax / MIC * BF – Pour les patients avec RIF Cmax / MIC & lt; n =, probabilité de conversion de culture diminuée selon le coefficient négatif – comme RIF Cmax / CIM diminuait de à – * BF Cette fonction était modifiée par une interaction avec BF, où l’effet négatif augmentait quand INH Cmax augmentait de à mg / L. Coefficient de fonction dans l’interprétation du modèle et nombre de patients Fonction de base S’applique à BF Constante / Interception Probabilité de base de la conversion des expectorations BF max, INH Cmax – Où INH Cmax & gt; mg / L n =, la probabilité de conversion en culture a été augmentée en tant qu’effet additif * BF Cependant, à ou en dessous de mg / L, l’effet de BF est devenu nul BF max, – INH Cmax L’image miroir de BF, fonction de base BF, avait une limite inférieure de et était seulement retenue lorsque INH Cmax & lt; mg / L n = Lorsque la valeur de INH Cmax diminue, la valeur de la fonction incluse augmente comme un effet additif * BF Il y a aussi quelques interactions avec BF, BF, statut VIH et RIF Cmax / MIC BF maxsubset = infecté par le VIH * La fonction BF Nil Basis était une variable fictive pour les patients infectés par le VIH et n’existait que pour interagir avec la FB et ne s’appliquait qu’aux patients infectés par le VIH avec Cmax INH & lt; mg / L n = BF max, CD – * BF – BF a conservé sa fonction uniquement chez les patients infectés par le VIH avec un nombre de lymphocytes CD & gt; n = Pour ces patients, la probabilité de conversion en culture a été réduite par un petit facteur – * BF lorsque la numération lymphocytaire CD a augmenté. Cette fonction a été modifiée par une interaction avec BF où la taille de l’effet augmentait lorsque la Cmax INH diminuait. maxsubset = grade de frottis – Chez ceux avec un score initial de frottis d’expectoration, la probabilité moyenne de conversion en culture a été diminuée – * BF n = BF max, – RIF Cmax / MIC * BF – Pour les patients avec RIF Cmax / MIC & lt; n =, probabilité de conversion de culture diminuée selon le coefficient négatif – comme RIF Cmax / CIM diminuait de à – * BF Cette fonction était modifiée par une interaction avec BF, où l’effet négatif augmentait quand INH Cmax augmentait de à mg / L. Abréviations: BF, fonction de base; Cmax, concentration maximale; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; INH, isoniazide; MIC, concentration inhibitrice minimale; RIF, rifampicinView Large

Tableau Analyse de régression logistique multivariée dans le sous-ensemble de patients ayant une concentration maximale d’isoniazide & lt; mg / L Analyse multivariée variableAjusté OR% CI P Valeur Isoniazide Cmax – RifampicineCmax / CMI ≤Cmax / CMI & gt; Référent – Analyse multivariée variableAjusté OR% CI P Valeur Isoniazide Cmax – RifampicineCmax / MIC ≤Cmax / MIC & gt; Référent – La signification pour les valeurs en gras est P & lt; Abréviations: IC, intervalle de confiance; Cmax, concentration maximale; MIC, concentration inhibitrice minimale; OU, odds ratioaAjusté pour tous les déterminants significatifs de la conversion de culture -mois dans la vue de tableau

Figure Vue largeTéléchargement DiapositiveValeur entre la conversion des expectorations -mois et la concentration maximale d’isoniazide Cmax La figure représente la fonction de base «miroir» identifiée par les courbes de régression adaptative multivariée avec charnière à Cmax isoniazide de mg / L tel que pour les patients avec concentration au-dessus du seuil En revanche, chez les patients sous le même seuil, la probabilité de conversion des expectorations augmente avec la diminution de la concentration d’isoniazide Cmax et d’interactions avec d’autres facteurs tels que le virus de l’immunodéficience humaine et la concentration de rifampicine. relation entre la conversion des expectorations -mois et la concentration maximale d’isoniazide Cmax La figure représente la fonction de base «miroir» identifiée par les courbes de régression adaptative multivariée avec charnière à l’isoniazide Cmax de mg / L de telle sorte que pour les patients ayant une concentration supérieure au seuil En revanche, chez les patients sous le même seuil, la probabilité de conversion des expectorations augmente avec la diminution de la concentration d’isoniazide Cmax et d’interactions avec d’autres facteurs tels que le virus de l’immunodéficience humaine et la concentration de rifampicine. de la conversion de culture par l’équation: Y = * BF * BF- * BF- * BF- * BFOverall, le ROC pour le modèle sélectionné était% dans le modèle d’apprentissage et% sur la validation croisée, tandis que les taux de mauvaise classification étaient% et% , respectivement Ces chiffres de performance sont rassurants, suggérant que des estimations similaires pourraient être attendues dans un échantillon indépendant de patients

DISCUSSION

bien que cet ensemble de données ne se prête pas à une analyse approfondie de l’antagonisme et de la synergie médicamenteuse, la découverte d’un antagonisme médicamenteux dans l’intervalle inférieur de l’isoniazide et de la rifampicine peut contribuer aux résultats du traitement et doit être étudiée plus en détail. études cliniques et analyses de simulation qui englobent d’autres gammes de dosage de l’isoniazide et de la rifampicine L’efficacité de l’isoniazide au-delà de son activité bactéricide initiale précoce devrait être évaluée davantage dans le contexte d’études contrôlées randomisées avec suivi approprié et résultats à long terme. Les questions comprennent la détermination de l’efficacité et de la tolérabilité de l’augmentation des concentrations d’isoniazide chez les patients ayant un statut lent de N-acétyltransférase et la possibilité d’un dosage échelonné – par exemple, différence de temps entre la rifampicine / pyrazinamide et l’isoniazide à la lumière d’un antagonisme médicamenteux potentiel. les distributions MIC étaient représentatives de popu Nous avons signalé d’autres résultats à long terme dans notre cohorte et la culture était convertie en% en culture liquide. Avec seulement des échecs et des rechutes, l’étude a été insuffisamment étudiée pour étudier les prédicteurs cliniques et PK / PD des résultats du traitement à long terme. Cependant, nous avons trouvé qu’un pyrazinamide Cmax & lt; En dépit d’une variabilité significative de l’ASC / CIM pour la rifampicine, l’isoniazide et le pyrazinamide, la fourchette de pourcentage de conversion de la culture par rapport aux différents quartiles AUC / MIC était limitée: % -% pour la rifampicine,% -% pour l’isoniazide et% -% pour la pyrazinamide La régression logistique n’a pas réussi à identifier une relation entre Cmax / CMI, AUC / CMI ou% TMIC et la probabilité de conversion de culture. des résultats de part et d’autre de la relation en «V» que nous avons identifiée, de sorte que les mesures de la tendance centrale ne diffèrent pas pour la gamme des expositions. Nous notons également les covariables cliniques, qui peuvent contribuer aux tendances PK / PD observées. était une tendance non significative chez les patients avec une ASC / CMI de la rifampicine supérieure à un score de frottis d’expectoration de base, suggérant que la confusion par la gravité de la maladie pulmonaire peut expliquer une culture réduite. La conversion à ce quartile supérieur de l’exposition à la rifampicine Bien que des effets secondaires accrus, peut-être via une adhérence réduite, aient contribué à une diminution de la conversion en culture, cela n’expliquerait pas l’augmentation de la conversion en culture au-delà d’un seuil d’isoniazide. antagonisme de -rrifampicine au-dessus de l’isoniazide Cmax & gt; mg / LTest l’étude la plus importante à ce jour rapportant l’effet des expositions antituberculeuses de première ligne, mesurées par échantillonnage intensif et ajustement de la CMI de la souche MTB infectante, sur le résultat intermédiaire de la conversion de culture mensuelle dans un contexte principalement VIH- Cohorte co-infectée Il y avait plusieurs limites à cette étude. Les expositions à l’éthambutol, qui auraient pu contribuer à la fois à l’activité stérilisante du quadruple médicament et à l’antagonisme médicamenteux / synergie, n’ont pas été mesurées. Le résultat binaire de la conversion de la culture a été obtenu par un seul échantillon de crachats induit optimisé expectoré à la semaine de traitement. Le manque de cultures multiples peut avoir une sensibilité réduite pour déterminer la conversion de la culture. frottis négatifs / faibles taux de%, les taux de conversion constatés dans les cultures MGIT sont peu susceptibles de Les expositions calculées dans le plasma ne correspondent pas nécessairement à la pénétration dans le tissu malade Il peut y avoir eu des facteurs de confusion non mesurés dans cette étude d’observation et nous avons peut-être sous-estimé la variabilité inter-faciale de la pharmacocinétique. Enfin, alors que les modèles d’apprentissage automatique sont très bons pour générer des hypothèses précises, les interactions antagonistes dérivées doivent être testées dans des études prospectives plus larges avec des conceptions appropriées. En résumé, dans ce contexte ambulatoire avec une forte prévalence du VIH Les patients co-infectés par TB étaient majoritairement exposés à des concentrations plasmatiques inférieures aux seuils acceptés, mais obtenaient néanmoins de bons résultats thérapeutiques. Ceci ne s’explique pas par des facteurs cliniques ou programmatiques mesurés, ni par l’ajustement de la CMI de la souche MTB infectante. l’isoniazide dans la gamme inférieure de la rifampicine Les études approfondies avec de meilleurs modèles de biomarqueurs de la réponse aux maladies, la prise en compte détaillée de la variabilité pharmacocinétique au jour le jour et d’autres analyses évaluant les effets non-linéaires des médicaments peuvent améliorer la base de données pour le suivi du traitement. Mesures PK / PD

Données supplémentaires

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Remarques

Contributions des auteurs Conception et conception d’expériences: NR, HM, RJW et GM Acquisition de données cliniques, de souches MTB et de concentrations de médicaments: NR MIC travaux: FS Analyses compartimentales PK: analyses PD et NR MARS: JP et TG Analyse des données et interprétation: NR, HM, JP, TG, ML, PD, RJW, et GM Rédaction du manuscrit: NR, HM, JP, TG, RJW, et GM Tous les auteurs ont approuvé la version finale du manuscrit. Remerciements Nous reconnaissons les patients qui ont participé à l’étude et le personnel clinique et administratif du ministère de la Santé du Cap-Occidental La Division de pharmacologie clinique de l’Université du Cap aimerait remercier Novartis Pharma pour son soutien au développement des compétences en pharmacométrie en AfriqueDisclaimer Les bailleurs de fonds n’ont joué aucun rôle dans la conception de l’étude, la collecte des données, l’analyse des données, l’interprétation des données ou la rédaction de ce rapport Les opinions, les conclusions et les conclusions exprimées dans ce manuscrit reflètent celles de Les auteurs seuls Soutien financier Ce travail a été soutenu par les numéros de subvention Wellcome Trust WT et WT à RJW et WT à GMRJW est soutenu par l’Institut Francis Crick, qui reçoit son financement de base de Cancer Research UK FC, le UK Medical Research Council FC, et le Wellcome Trust FC; EU FP HEALTH-F– à RJW, les numéros de subvention de la Fondation nationale de recherche d’Afrique du Sud à RJW, à GM et à HM, ainsi que le numéro de subvention RFA du South African Medical Research Council SAMRC-RFA-CC: TB / VIH / SIDA – à G MPotentiel conflits d’intérêts Tous les auteurs: Pas de conflits potentiels Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels Conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu de la manuscrit ont été divulgués