Augmentation du risque de rechute après le traitement de la colite à Clostridium difficile au Québec, Canada

ContexteLes cliniciens qui traitent des patients atteints de diarrhée associée à Clostridium difficile au Québec, Canada, ont noté une augmentation apparente de la proportion de patients ayant subi une rechute. Méthodes pour déterminer s’il y avait une augmentation de la fréquence des échecs thérapeutiques et de la récidive après traitement. a examiné les données sur les cas qui avaient été diagnostiqués dans un hôpital du Québec pendant la période – La fréquence des récidives dans les jours suivant le diagnostic initial a été mesurée par analyse Kaplan-Meier et la régression de Cox a été utilisée pour l’analyse multivariée. ont été traités avec du métronidazole, la proportion de patients traités par vancomycine ou pour lesquels la vancomycine a été ajoutée en raison d’une réponse décevante n’a pas varié entre [%] des patients et plus que doublé dans [[%]; P & lt; Chez les patients traités uniquement par métronidazole, la probabilité de récidive a augmenté de façon spectaculaire en% par rapport à -%; P & lt; Pendant -, les probabilités de récidive étaient respectivement de%,% et% parmi les individus âgés de -, – et ⩾ ans; au cours de -, les probabilités étaient%,% et%, respectivement Conclusion -, il y avait une augmentation de la proportion de patients avec CDAD que leurs médecins traitants croyaient avoir connu un échec du traitement au métronidazole, ainsi qu’une augmentation de la fréquence de récurrences de traitement post-métronidazole, en particulier chez les personnes âgées

Les études précoces ont démontré que le métronidazole était aussi efficace que la vancomycine orale pour le traitement , et le premier est devenu le traitement standard de première intention de cette cause commune de diarrhée infectieuse nosocomiale. Le Centre de Contrôle et de Prévention des Maladies a recommandé d’éviter l’utilisation de la vancomycine dans l’espoir de ralentir l’émergence de pathogènes résistants à la vancomycine , le métronidazole a commencé à être administré à l’écrasante majorité des patients atteints de diarrhée associée au C difficile CDAD Malheureusement,% -% des patients connaissent une récurrence de la CDAD, indépendamment du fait que le métronidazole ou d’autres médicaments sont utilisés comme traitement initial [,, -] A la fin de, nous avons noté une augmentation de l’incidence de CDAD nosocomiale et le cas taux de mortalité dans notre établissement Centre Hospitalier Universitaire de Sherbrooke [CHUS], Sherbrooke, Québec, Canada, comme cela s’est produit dans d’autres hôpitaux de la province de Québec Une étude rétrospective de l’épidémiologie de la DACD dans notre région a confirmé l’augmentation de la gravité de cette infection et a montré que l’utilisation de la vancomycine comme traitement primaire était associée à par rapport au métronidazole Nous examinons ici si la fréquence des rechutes a changé au cours de cette période, à laquelle nous avons ajouté des données pour les premiers mois de

Méthodes

Les méthodes ont été décrites en détail ailleurs . Bref, les cas de MACD diagnostiqués entre janvier et juin au CHUS ont été revus. Le CHUS est un hôpital d’enseignement qui dispense des soins aux habitants de la région de l’Estrie et ses cliniques. Le même laboratoire de microbiologie a réalisé le test de toxine C difficile dans la région. Le même essai de cytotoxine de toxine C a été utilisé pendant cette période. Les patients ayant un résultat positif ont été identifiés par les dossiers médicaux informatisés de l’hôpital. La colite pseudo-membraneuse, la colite associée aux antibiotiques ou la colite à C. ont été identifiées dans la base de données hospitalisation. Nous avons défini les patients atteints de DACA comme satisfaisant au moins aux critères suivants: résultat positif du test cytotoxine C difficile, endoscopie colique pseudomembraneuse, ou une preuve histopathologique de la colite pseudomembraneuse sur une biopsie endoscopique specim ou un prélèvement obtenu lors d’une colectomie ou d’une autopsie Le CDAD était considéré comme acquis à l’hôpital si le patient avait été hospitalisé lors de l’administration des antibiotiques incitateurs. Deux épisodes de DACD chez un même patient étaient considérés comme des événements distincts s’ils se produisaient. mois d’intervalle; un épisode survenu quelques mois après qu’un précédent a été considéré comme une récurrence de l’épisode initial. Les dossiers médicaux ont été examinés pour extraire des données démographiques, cliniques et de laboratoire Une récidive de CDAD peut correspondre à une rechute avec la même souche ou une réinfection avec une souche différente Parce qu’il est impossible dans la pratique clinique de différencier ces mécanismes, nous utiliserons le terme «récurrence» pour désigner les deux. Un patient était considéré comme ayant eu une récidive si, dans les mois suivant le diagnostic initial, il y avait Dans le présent rapport, nous avons limité nos analyses aux patients qui vivaient dans la région de l’Estrie, pour qui des analyses de toxines ont été commandées. les médecins traitants soupçonnant qu’une récidive aurait normalement été transmise au CHUS et aux patients qui ont été traités au CHUS Les patients traités avec du métronidazole ont reçu le médicament à la posologie de mg fois par jour ou de mg fois par jour pendant plusieurs jours. La plupart des patients traités par vancomycine par voie orale ont reçu mg fois. Par jour, pour la même durée, bien que certains patients aient reçu une dose de spores de C difficile, nous avons mesuré le nombre de jours d’hospitalisation de chaque patient dans les jours qui ont suivi le diagnostic initial de CDADProportions. ont été comparés au test Y corrigé par Yates Les analyses de Kaplan-Meier ont été utilisées pour mesurer la probabilité de récidives après le traitement initial Pour les patients n’ayant pas rechuté, les données ont été censurées au décès du patient ou quelques jours après le diagnostic de l’épisode initial. tests de classement ont été utilisés pour comparer les facteurs de risque de récurrences dans les analyses univariées Cox modélisation des risques proportionnels était nous ed pour des analyses multivariées Les modèles ont été construits séquentiellement, en commençant par la variable la plus fortement associée au résultat et en continuant jusqu’à ce qu’aucune autre variable n’atteigne la signification Lorsque le modèle final a été atteint, chaque variable a été lue pour évaluer son effet sur le modèle. ont été comparés à l’aide du test du rapport de vraisemblance Dans les modèles finaux, nous avons conservé les variables significatives au niveau P The L’hypothèse de risques proportionnels a été vérifiée en comparant la courbe de Kaplan-Meier à la courbe prédite de Cox pour une variable donnée. nature des courbes dans les graphiques log-log

Résultats

Un total de patients a rempli la définition de cas Il y avait des changements substantiels au fil du temps dans leur répartition par âge, site d’acquisition, proportion avec un nombre élevé de leucocytes, et autres caractéristiques tableau, mais pas dans les données de distribution de sexe non montrées La proportion de patients initialement traités par métronidazole a diminué de façon correspondante, tandis que la proportion de patients traités initialement par le métronidazole a été modifiée. La proportion de patients traités par vancomycine ou ayant reçu de la vancomycine en raison d’une réponse décevante n’a pas varié. entre [et] [%] des patients dans l’ensemble mais plus que doublé dans – [%] de; P & lt;

Tableau Caractéristiques des patients atteints de diarrhée associée à Clostridium difficile CDAD pour chaque période, – Non% de patients, par période de temps Caractéristique – n = – n = – n = – n = – n = – n = -an = Pb Âge , années ⩽ – & lt; ⩾ Lieu où CDAD a été acquis Community & lt; Chirurgie hospitalière au cours des mois précédant le diagnostic No & lt; Oui Tuyauterie au cours des mois précédant le diagnostic Non Oui Immunosuppressionc Non Oui & lt; Nombre maximal de leucocytes, × cellules / L & lt; – & lt; ⩾ Niveau maximal de la créatinine, μmol / L & lt; – ⩾ Traitement antibiotique initiald Aucun Metronidazole Vancomycin & lt; Métronidazole et vancomycine Non% de patients, par période de temps Caractéristique – n = – n = – n = – n = – n = – n = -a n = Pb Âge, années ⩽ – & lt; ⩾ Lieu où CDAD a été acquis Community & lt; Chirurgie hospitalière au cours des mois précédant le diagnostic No & lt; Oui Tuyauterie au cours des mois précédant le diagnostic Non Oui Immunosuppressionc Non Oui & lt; Nombre maximal de leucocytes, × cellules / L & lt; – & lt; ⩾ Niveau maximal de la créatinine, μmol / L & lt; – ⩾ Traitement antibiotique initiald Aucun Metronidazole Vancomycin & lt; Métronidazole et vancomycine NOTE Les chiffres varient en fonction des valeurs manquantes pour certaines variables. Cette période ne comprend que les mois. Toutes les valeurs P ont été calculées en utilisant le test and et indiquent si la distribution de chaque caractéristique a changé au cours du temps ou plus: leucémie, lymphome, neutropénie, infection par le VIH , et la réception d’une greffe d’organe ou d’autres indications pour l’administration de médicaments immunosuppresseurs. Les antibiotiques administrés le premier jour du traitement de la DACD ont été traités avec du métronidazole seulement. % de ces patients ont eu au moins récidive [%] de récurrences pendant -, et [%] de récurrences pendant – ont été prouvées par un dosage de toxine répétée De à, la probabilité de récidive de jour n’a pas varié: il était% pour les cas diagnostiqués en -,% pour ceux diagnostiqués en -,% pour ceux diagnostiqués en -,% pour ceux diagnostiqués en -,% pour ceux diagnostiqués en -, et% pour ceux diagnostiqués en – pour -, c’était% Cependant, ce taux a considérablement augmenté à% pour les cas diagnostiqués en – P & lt; La figure, en haut, montre la courbe de Kaplan-Meier de la probabilité de récurrence selon l’année de diagnostic La figure montre la probabilité de récidive en fonction du groupe d’âge Pendant -, les probabilités de récurrence étaient de%,% et% pour les patients ans,, et ⩾ ans, respectivement Pendant -, les probabilités journalières de récidive étaient respectivement de%,% et%, pour les mêmes groupes d’âge

Tableau Facteurs de risque de récidive de diarrhée associée à Clostridium difficile DAC après traitement au métronidazole Caractéristique HR non ajustée% CI ajusté% IC Date du diagnostic – – – – – – – – – – – – – – – – – -a-Age, ans – – – – Place -a -a Lieu d’acquisition Hôpital communautaire -b – Durée de l’hospitalisation dans les premiers jours suivant le diagnostic de DACD, jours – – – – -a – – -a -b Nombre de leucocytes maximum, × cellules / Lc & lt; – – NS ⩾ -a Niveau de créatinine maximale, μmol / Lc & lt; – NS ⩾ – Réception de céphalosporines de première génération au cours des mois précédents – NS Réception de céphalosporines de troisième génération au cours des mois précédents – NS Réception de fluoroquinolones au cours des mois précédents – NS Caractéristique HR non ajustée% CI ajusté% CI Date de diagnostic – – – – – – – – – – – – – – – – – -b -a Âge, années – – – – Place -a -a Lieu d’acquisition Hôpital communautaire -b – Durée de l’hospitalisation dans les premiers jours suivant diagnostic de CDAD, jours – – – – -a – – -a -b Nombre de leucocytes maximum, × cellules / Lc & lt; – – NS ⩾ -a Niveau de créatinine maximale, μmol / Lc & lt; – NSa – Réception de céphalosporines de première génération au cours des mois précédents – NS Réception de céphalosporines de troisième génération au cours des mois précédents – NS Réception de fluoroquinolones au cours des mois précédents – NB NS HR, hazard ratio; NS, valeurs non significatives de bP & lt; cPeak dans la semaine suivant le diagnostic de CDADView Large

Figure Vue largeTendances de Kaplan-Meier des probabilités journalières de récidive chez les patients atteints de diarrhée associée à Clostridium difficile traités uniquement avec du métronidazole, comparés à ceux du haut, et pour ceux traités uniquement avec de la vancomycine en bas, selon le groupe d’âgeFigure slideKaplan-Meier Tracés des probabilités journalières de récidive chez les patients atteints de diarrhée associée à Clostridium difficile traités uniquement avec du métronidazole, en comparaison avec le haut, et pour ceux traités uniquement avec de la vancomycine en bas, selon le groupe d’âge

Figure Vue grandDisque de téléchargementPlan de Kaplan-Meier de la probabilité de récidive chez les patients atteints de diarrhée associée à Clostridium difficile traités uniquement avec du métronidazole en haut et en bas, selon le groupe d’âgeFigure Vue largeTélécharger Diagramme de Kaplan-Meier de la probabilité de récurrence chez les patients atteints de diarrhée associée à Clostridium difficile traités uniquement par le métronidazole en haut et en bas, selon le groupe d’âge comparés aux patients n’ayant pas passé de jours à l’hôpital dans les mois suivant le diagnostic de DACD, les patients hospitalisés pendant Les autres variables associées à un risque plus élevé de récurrence dans les analyses univariées sont présentées dans le tableau Le sexe du patient, l’alimentation par sonde ou la chirurgie dans le mois précédents, le statut immunitaire et l’incitation d’autres antibiotiques que ceux indiqués dans le tableau En analyse multivariée, après ajustement pour les facteurs confondants, le nombre maximal de globules blancs, le pic de créatinine et l’incitation aux antibiotiques n’étaient plus significativement associés aux récurrences. Les prédicteurs indépendants d’une récidive étaient le diagnostic en -, âge de ⩾ années, et l’acquisition de l’infection à l’hôpital; hospitalisation pour & gt; jours après le diagnostic initial a été associé à un risque plus faible de récidive Aucune interaction n’a été trouvéeL’analyse des récidives après traitement par vancomycine était limitée par la petite taille de l’échantillon: seuls les patients étaient traités uniquement par vancomycine -, dont au moins une récurrence [ %] de ces récidives ont été prouvées par un dosage de toxine répétée La probabilité de récidive après traitement par vancomycine était de% pour les patients ayant reçu un diagnostic en -, comparé à% pour ceux ayant reçu un diagnostic de – P = figure, bas. , un pic de créatinine ⩾ μmol / L était associé à un risque plus élevé de récidive, mais ce dernier n’était plus significatif après ajustement pour l’âge, lui-même fortement associé au taux de récidive, pour chaque année d’âge; % CI, – Aucun diagnostic en -, hospitalisation, durée d’hospitalisation après le diagnostic de DACD, ni d’autres caractéristiques significativement associées à une récidive après l’administration de vancomycineAu total, les patients ont d’abord été traités par métronidazole et ensuite traités par vancomycine parce que le médecin traitant estimait que le premier était inefficace; La probabilité de récidive était de% pour les patients ayant reçu un diagnostic en – et% pour ceux ayant reçu un diagnostic en – P , année du diagnostic, durée de l’hospitalisation après le diagnostic, ni autres facteurs cliniques et biologiques prédits de récidives

Discussion

Cet effet était si fort qu’il semble improbable qu’il représente une confusion non mesurée. Étant donné les niveaux élevés de vancomycine dans les selles, on ne s’attend pas à une résistance cliniquement significative à ce médicament, à moins qu’il y ait peut-être une pénétration suboptimale dans les spores. La tendance à une fréquence plus élevée de récidives après la prise de vancomycine peut être considérée comme un argument en faveur de l’hypothèse que les réinfections sont plus fréquentes, mais le hasard ou un biais de constatation peuvent aussi expliquer cette constatation chez un petit nombre de patients. l’avenir comme patients supplémentaires sont traités avec vancomycinAge de ⩾ années a été associée à un risque plus élevé de récidives de CDAD après métronidazole et vancomycine thérapie études de cohorte ont montré que les niveaux inférieurs d’anticorps contre la toxine C difficile et l’âge de & gt; les années étaient associées à des récurrences; Les concentrations d’IgG anti-toxine A initiales et journalières ne différaient pas en fonction de l’âge, mais le pouvoir était limité dans ces études Les patients plus âgés présentant de nombreuses comorbidités pourraient être plus susceptibles de recevoir des antibiotiques supplémentaires pour traiter les infections concomitantes. Essais contrôlés randomisés de grande envergure pour évaluer de nouveaux agents thérapeutiques contre le C difficile Depuis le début des essais, aucune tentative n’a été faite pour expérimenter des thérapies qui pourraient entraîner moins de cas de récurrence que les% habituellement rapportés; De tels échecs fréquents ne sont pas acceptés pour d’autres infections courantes. Nous utilisons maintenant la vancomycine comme traitement initial pour les patients avec un nombre de leucocytes de & gt ;, cellules / mm et / ou un taux de créatinine de & gt; μmol / L-a sous-groupe de patients avec un taux élevé de mortalité à court terme Une telle approche ne devrait pas être généralisée à d’autres populations de patients atteints de CDAD pour limiter la pression sélective d’émergence de pathogènes résistants à la vancomycine. L’administration de métronidazole à la posologie la plus élevée pourrait être envisagée. Les experts recommandent que le métronidazole soit utilisé comme traitement de référence pour une première rechute du traitement par le métronidazole. Comme le métronidazole est utilisé comme traitement initial, de nombreux cliniciens du Québec utilisent maintenant la vancomycine pour traiter la première rechute après la fin du traitement au métronidazole. Les données sont recueillies pour déterminer si cela pourrait réduire le taux de rechute. risque d’une deuxième rechute L’efficacité du probiotique Saccharomyces boulardii dans la réduction du risque L’acide fusidique et la bacitracine ont été associés à un risque de rechute plus élevé que le métronidazole Le tinidazole a une activité in vitro similaire au métronidazole et a une pharmacocinétique plus favorable et est mieux toléré Ramoplanine , nitazoxanide, et la daptomycine méritent également une évaluation plus approfondie Nos données suggèrent que les patients âgés devraient être traités plus agressivement dans l’espoir de réduire la morbidité, la mortalité et les coûts associés aux rechutes. les patients plus âgés ont pu avoir un impact sur la dynamique de transmission, car les patients ayant une diarrhée sévère pendant une période plus longue durant les épisodes et les rechutes initiales avaient amplement l’occasion de disséminer les spores dans l’environnement hospitalier. de contrôle de l’infectionLes principales limites de notre étude sont liées à son observation nature Les médecins ont été plus enclins à diagnostiquer une rechute de DACD, étant donné l’ampleur de l’épidémie de DACD. La plupart des rechutes ont été documentées avec un dosage répété de toxines; cependant, les toxines C difficile peuvent être présentes dans les échantillons de selles obtenus après le traitement des patients asymptomatiques , et la récidive de la diarrhée due à une autre étiologie, par exemple, l’alimentation par sonde ou la réception de laxatifs peuvent être diagnostiquées comme une rechute. généralisée aux régions à l’extérieur du Québec, parce que le taux de rechute post-métronidazole plus élevé chez – pourrait être lié à la diminution de la sensibilité d’un clone spécifique. Cependant, la souche dominante de C difficile au Québec semble être identique à celle récemment identifiée dans le États-Unis En conclusion, nous avons documenté, dans le contexte d’une épidémie à grande échelle de colite à C difficile – associée à un taux élevé de létalité, une augmentation de la proportion de patients qui n’ont pas répondu au métronidazole défini comme un passage à la thérapie vancomycine et un doublement de la proportion de patients qui ont connu une rechute après un traitement par le métronidazole. Ces résultats soulignent le d pour une meilleure surveillance de cette infection nosocomiale commune et pour surveiller la fréquence des échecs thérapeutiques et les taux de rechute dans d’autres contextes géographiques

Remerciements

Nous sommes redevables au personnel du département des dossiers médicaux du CHUS pour leur patience Conflits d’intérêts potentiels JP a travaillé comme consultant pour Viropharma Tous les autres auteurs: no conflicts