Effets d’un traitement antérieur efficace sur l’efficacité de la daptomycine et de la ceftriaxone pour le traitement de la pneumonie acquise dans la communauté

Objectif Nous avons cherché à comparer la daptomycine avec la ceftriaxone pour le traitement des patients atteints de pneumonie communautaire CAPMethods Deux essais randomisés en double aveugle de phase 3 ont été réalisés chez des patients adultes hospitalisés avec CAP. Patients traités par daptomycine par voie intraveineuse 4 mg / kg ou ceftriaxone 2 g une fois par jour pendant 5-14 jours L’aztréonam pourrait être ajouté chez les patients présentant des infections gram-négatives. Les réponses cliniques lors de la visite de test-de-guérison chez les patients en intention de traiter et cliniquement évaluables ont été les principaux critères d’efficacité. d’après les essais, la population en intention de traiter comprenait 413 patients traités par la daptomycine et 421 patients traités par la ceftriaxone, et la population cliniquement évaluable comprenait 369 patients traités par la daptomycine et 371 patients traités par la ceftriaxone dans la population en intention de traiter, le taux de guérison clinique chez les patients traités par la daptomycine avec CAP était de 709%, comparativement à 774% chez les patients traités par la ceftriaxone s intervalle de confiance à 95% pour la différence entre les taux de guérison, -124% à -06% Dans la population cliniquement évaluable, le taux de guérison clinique était plus faible chez les patients traités par la daptomycine 794% que chez les patients traités par ceftriaxone 879%; Intervalle de confiance de 95% pour la différence entre les taux de guérison, de -138% à -32% Une analyse posthoc a révélé que les taux de guérison étaient similaires chez les patients ayant reçu un traitement antérieur efficace jusqu’à 24 h chez 907% et la ceftriaxone patients traités 880%; 95% intervalle de confiance pour la différence entre les taux de guérison, -61% à 115% Conclusions Daptomycine n’est pas efficace pour le traitement de la PAC, y compris les infections causées par Streptococcus pneumoniae et Staphylococcus aureus L’observation que seulement 24 h de traitement antérieur efficace peut les résultats cliniques d’impact suggèrent que les essais pour évaluer le traitement de PAC peuvent devoir exclure des patients qui ont reçu n’importe quel traitement potentiellement efficace avant l’inscription

La daptomycine est rapidement bactéricide contre les bactéries gram-positives, y compris Staphylococcus aureus et Streptococcus pneumoniae [1] Chez le rat, les concentrations de daptomycine dans les poumons sont de 20% à 30% dans le plasma pendant les 4 premières heures après administration, mais après 4 h. Sur base de ces données, 2 études ont été menées pour comparer la daptomycine avec la ceftriaxone dans le traitement des patients hospitalisés pour une pneumonie extra-hospitalière. Lorsque les résultats de la première étude ont révélé que la daptomycine ne répondait pas aux critères prédéterminés de non-infériorité, l’inscription à la seconde étude en cours a été interrompue. Par la suite, la daptomycine interagissait avec le surfactant pulmonaire in vitro, entraînant une inhibition de l’activité antibactérienne et peu de activité contre S pneumoniae chez les animaux atteints de pneumonie broncho-alvéolaire [4] Cet article mmarizes les résultats des deux études cliniques

Patients et méthodes

numération leucocytaire nia, <4500 cellules / mm3, ou hypoxémie pression partielle d'oxygène, <60 mm Hg, ou saturation en oxygène, <90% air ambiant Les patients ont été exclus s'ils avaient une insuffisance respiratoire, une pneumonie grave définie comme une gravité de pneumonie Indice de V selon les méthodes de Fine et al [5], choc sévère, possible pneumonie à Legionella, tuberculose avérée ou présumée, méningite bactérienne, pneumonie nosocomiale, cancer du poumon ou malignité métastatique au poumon, malignité non en rémission, chimiothérapie d'induction dans 2 semaines avant l'enrôlement ou thérapies susceptibles d'entraîner une numération des neutrophiles neutropéniques, <200 cellules / mm3, neutropénie, infection par le VIH avec un compte de lymphocytes T CD4 <200 cellules / mm3 ou pneumonie Pneumocystis jiroveci possible, obstruction bronchique connue ou pneumonie post-obstructive antérieure, fibrose kystique, ou une clairance de la créatinine calculée <30 mL / min Les patients étaient également exclus s'ils étaient susceptibles de mourir dans les 48 heures suivant le traitement, ne pouvaient tolérer la ceftriaxone o r avait une allergie aux β-lactamines, un traitement nécessaire aux inhibiteurs de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A réductase, avait reçu un traitement antibactérien potentiellement efficace pendant> 24 h dans les 72 heures avant l’enrôlement, avait déjà reçu un traitement par daptomycine ou était susceptible de Les femmes enceintes ou allaitantes ont été exclues. Traitement Les patients recevant soit de la daptomycine par voie intraveineuse 4 mg / kg soit de la ceftriaxone 2 g toutes les 24 h. Les patients ayant des infections à Gram négatif suspectes ou confirmées peuvent avoir reçu de l’aztréonam. évaluation clinique et microbiologique Les symptômes et les signes cliniques ont été évalués et des cultures appropriées ont été effectuées dans les 24 heures avant le début du traitement, pendant le traitement, jusqu’à 3 jours après la fin du traitement et 7-14 jours après la fin du traitement. , la visite test-of-cure Des évaluations de sécurité ont été réalisées depuis la visite de référence jusqu’à la visite finale. La réponse clinique était définie comme un échec clinique si les symptômes et les signes persistaient ou progressaient, si le patient mourait ou si le traitement à l’étude était interrompu en raison d’un effet indésirable ou d’une amélioration des signes cliniques. Les échantillons ont été envoyés pour la coloration de Gram, avec des spécimens acceptables déterminés par examen microscopique. Si la culture a donné un pathogène gram positif, S pneumoniae ou S aureus, les spécimens ont été envoyés en culture pendant la période de traitement jusqu’à ce que le résultat de la culture soit négatif. Des hémocultures ont été réalisées au départ, lors de la visite de test et, au besoin, des agents pathogènes à Gram positif ont été envoyés aux laboratoires centraux pour confirmation et test de sensibilité par les méthodes de diffusion sur disque et de microdilution en bouillon de Kirby-Bauer. [6-8] Lors de la visite test-of-cure, le succès microbiologique a été défini comme eradicati ÉTUDE CLASSIFIÉE La population enrôlée comprenait tous les patients randomisés. La population d’innocuité incluait les patients qui avaient reçu la dose ⩾1 du médicament à l’étude. La population ITT traitée comprenait des patients ayant reçu une dose ⩾1 de médicament à l’étude. La population modifiée en intention de traiter incluait des patients de la population ITT ayant eu S pneumoniae ou S aureus isolé à partir des expectorations ou des prélèvements sanguins. la population comprenait les patients ayant reçu le bon médicament à l’étude pendant ⩾3 jours, les évaluations cliniques requises et n’ayant reçu aucun traitement potentiellement efficace pendant> 24 h à moins d’être classifiés comme ayant eu un échec thérapeutique connu. population qui avait S pneumoniae ou S aureus isolé au départ. Les études ont été Les variables d’efficacité primaire et secondaire de chaque étude et des données regroupées ont été analysées en utilisant des IC à 95% pour la différence de taux de succès entre les bras daptomycine et ceftriaxone, en utilisant des approximations normales à la distribution binomiale Les principales variables d’efficacité pour chaque étude étaient les taux de réussite clinique à la visite de test-of-cure parmi les populations ITT et CE. La non-infériorité était définie comme la limite inférieure de l’IC à 95%. Pour des analyses supplémentaires, le test exact de Fisher a été utilisé pour comparer les taux Les tests de significativité étaient bilatéraux avec a = 005 Des analyses de régression logistique ont été utilisées pour déterminer si d’éventuels facteurs de risque influençaient le succès taux [9] Pour les deux études, 252 patients cliniquement évaluables dans chaque groupe étaient nécessaires pour obtenir 80% de puissance à détecter non-infériorité

Résultats

Patients Le nombre de patients dans chaque population de l’étude, après la mise en commun des données des deux études, est indiqué dans le tableau 1. Dans la population ITT, 743 patients 890% ont été traités pendant 5-14 jours; Seulement 19 patients 23% ont reçu> 14 jours de traitement Un total de 349 patients traités par la daptomycine 845% et 395 patients traités par la ceftriaxone 938% ont terminé le traitement Les raisons les plus fréquentes d’arrêt prématuré du traitement étaient: échec clinique 44 patients traités par daptomycine et 23 patients traités par la ceftriaxone et événements indésirables 15 patients traités par la daptomycine et 12 patients traités par la ceftriaxone

Tableau 1Voir grandTélécharger diapositiveConsommation patiente ajustéeTable 1Voir grandDownloadTraitement patient patientLes caractéristiques démographiques et cliniques des groupes de traitement étaient similaires au tableau de référence 2 Un traitement concomitant par l’aztréonam, autorisé par le protocole, a été administré à 96 patients traités par daptomycine et à 66 patients traités par ceftriaxone. 157%; P = 007 Treize patients traités par la daptomycine 31% et 12 patients traités par la ceftriaxone 29% ont été exclus de la population EC, car ils ont reçu un traitement potentiellement efficace contre les organismes Gram positif pendant une période de 24 h avant l’enrôlement ou 48 h. pendant la thérapie pour des raisons autres que l’échec du traitement

Tableau 2View largeTélécharger les données démographiques et les caractéristiques cliniques de base de la population en intention de traiter groupée Tableau 2View largeTélécharger diapositivesDémographiques et caractéristiques cliniques de base de la population en intention de traiter regroupéeDans la population ITT, 132 et 116 patients dans les groupes daptomycine et ceftriaxone, respectivement, avait un pathogène Gram positif isolé au départ; S pneumoniae a été isolé chez 810% des patients, dont 14 patients chez lesquels S aureus a également été isolé Parmi les isolats testés au laboratoire central, 838% des isolats de S pneumoniae étaient sensibles à la pénicilline, et 957% des isolats de S aureus étaient sensibles à la méthicilline Tous les isolats testés étaient sensibles à la daptomycine, avec des CMI ≤05 μg / mL Parmi les isolats de S pneumoniae, la CMI90 était de 012 μg / mL, ≤003 à 05 μg / mL isolats aureus, la CMI90 était de 025 μg / mL, 006-05 μg / mL Dans la population mITT, 238% des patients avaient au moins 1 résultat positif de culture sanguine Le pathogène le plus fréquemment isolé dans les échantillons de sang était S pneumoniae 898% des isolats

Tableau 3Voir les résultats de la culture en ligne en vue de traiter les résultats de la culture en intention de traiter modifiée groupéeTable 3View largeDownload Pour chaque étude et pour toutes les populations examinées, les taux de guérison clinique chez les patients traités par la daptomycine ont été: Après la combinaison des données des études, les taux de guérison étaient significativement plus faibles chez les patients traités par la daptomycine dans les populations ITT et CE, mais pas parmi ceux du tableau de la population mITT 4 Des résultats similaires ont été obtenus dans les analyses de Les taux de guérison chez les patients ayant des résultats positifs en hémoculture étaient au départ de 667% 20 des 30 patients et de 759% 22 des 29 patients traités respectivement par la daptomycine et la ceftriaxone 95% CI pour la différence de taux de guérison, de -322% à 138%. En outre, il y avait un L’association entre l’augmentation de la gravité de la maladie évaluée par l’indice de gravité de la pneumonie et un mauvais résultat clinique chez les patients traités par la daptomycine

Étant donné que la plupart des patients évalués comme recevant un traitement clinique n’ont généralement pas bénéficié d’un suivi adéquat des cultures de sang ou d’expectorations, les réponses microbiologiques ont été analysées à l’aide d’une éradication documentée et présumée combinée. taux Dans la population ME regroupée, le taux d’éradication de S pneumoniae était significativement plus faible chez les patients traités par la daptomycine que chez les patients traités par la ceftriaxone; les différences dans les taux d’éradication de S aureus s’approchent de la signification statistique du tableau 5 Deux patients traités à la daptomycine évalués comme guéris cliniquement avaient une persistance pathogène documentée dans les échantillons d’expectorations; 1 avait la persistance de S pneumoniae, et 1 avait la persistance de S aureus Aucun patient traité par ceftriaxone évalué comme éprouver la guérison avait documenté la persistance de pathogène

Tableau 5View largeTélécharger les taux d’éradication bactériologique par population d’étude groupéeTable 5View largeTélécharger les taux d’éradication bactériologique par population étudiée regroupéeLes résultats reposaient sur un traitement antimicrobien antérieur Bien que peu de patients aient reçu un traitement potentiellement efficace avant 24 h dans les 72 heures avant l’inclusion un critère d’exclusion, Dans le cadre d’une analyse posthoc visant à examiner l’effet de ce traitement sur les résultats, un traitement antérieur efficace a été défini comme un traitement avec des agents antibactériens à plus forte puissance et des demi-vies plus longues, par exemple, lévofloxacine, ceftriaxone. , azithromycine et clarithromycine Les patients qui n’ont pas reçu de traitement antibactérien ou qui ont reçu un traitement avec seulement des agents moins actifs ou ayant une demi-vie plus courte, par exemple les pénicillines, les tétracyclines ou le triméthoprime-sulfaméthoxazole, ont été classés comme non efficaces. CE commun Le taux de guérison était significativement plus faible chez les patients traités par la daptomycine que chez les patients traités par la ceftriaxone. Cependant, parmi ceux qui avaient déjà reçu un traitement efficace, les taux de guérison clinique étaient similaires dans les deux groupes de traitement. Les patients traités avec des pénicillines, y compris l’ampicilline et l’amoxicilline, étaient similaires aux patients sans antécédent de traitement antibiotique non présenté dans l’étude DAP-00-05, chez les patients de la population ME avec S aureus ou S pneumoniae qui n’avaient pas reçu de traitement antérieur. traitement efficace, les taux de guérison clinique chez les patients traités par la daptomycine et la ceftriaxone étaient 788% 63 des 80 patients et 917% 55 des 60 patients, respectivement IC à 95% pour la différence entre les taux de guérison, -243% à -15%; parmi ceux qui avaient déjà reçu un traitement efficace, les taux de guérison étaient de 846% 22 des 26 patients et de 897% 26 des 29 patients, respectivement IC à 95% pour la différence entre les taux de guérison, -228% à 127% analyse de régression logistique multivariée Les données sur la population d’EC ont révélé que le traitement antérieur efficace était associé à un taux de succès plus élevé seulement chez les patients traités par la daptomycine.

Tableau 6View largeTélécharger la diapositive Taux de guérison cliniques chez les patients de la population regroupée cliniquement évaluable, par thérapie antibactérienne efficace préalableTable 6View largeTélécharger slideTaux de guérison cliniques chez les patients de la population regroupée cliniquement évaluable, par thérapie antibactérienne efficace préalablePrior therapy efficace a également eu un impact sur la persistance de S Dans l’étude DAP-00-05, chez les patients qui n’avaient pas reçu de traitement efficace préalable, la persistance était significativement plus fréquente chez les patients traités par la daptomycine que chez les patients traités par la ceftriaxone. Chez les patients des deux groupes ayant reçu un traitement antérieur efficace, la persistance de S pneumoniae était rare. Chez les patients traités par la daptomycine, les taux de persistance de S pneumoniae au jour 2 ou après le traitement étaient significativement plus faibles embolie pulmonaire. que chez ceux qui n’avaient pas reçu une telle thérapie 319 Chez les patients traités par la ceftriaxone, le taux de persistance parmi ceux qui avaient déjà reçu un traitement efficace était de 0%, comparativement à 94% chez ceux qui n’avaient pas reçu un tel traitement P = 317

Tableau 7Voir grand slideDispositif de Streptococcus pneumoniae dans les échantillons d’expectoration au jour 2 ou après le traitement avec le médicament à l’étude, par antibactérien efficace antérieur, étude DAP-00-05Table 7Voir grand slideDisposition de Streptococcus pneumoniae dans les échantillons d’expectoration le jour 2 ou après le traitement Les données démographiques ont également été examinées pour leur impact potentiel sur les résultats. Parmi les patients traités par la daptomycine, les taux de guérison semblaient être plus élevés chez les patients inscrits sur des sites en Europe de l’Ouest, Amérique du Nord et en Amérique du Sud que chez les patients recrutés en Europe de l’Est, Australie, Nouvelle-Zélande et Afrique du Sud, mais la différence n’était pas statistiquement significative. P = 25 Ces résultats sont probablement attribuables au fait qu’un nombre disproportionné de patients traitement efficace ont été inscrits sur des sites en Amérique du Nord et en Europe de l’Ouest Bien que le tableau 8 n’indique aucune différence cliniquement pertinente entre les événements indésirables apparus au cours du traitement, les céphalées, l’insomnie, les étourdissements et les douleurs abdominales ont été plus fréquentes chez les patients traités par la ceftriaxone. Les patients traités par daptomycine ont développé une phlébite, une douleur thoracique et un herpès. infections virales simplex Dix-neuf patients traités par la daptomycine 42% et 15 patients traités par la ceftriaxone 33% ont arrêté le traitement médicamenteux à l’étude à cause d’un événement indésirable P = 489

Tableau 8View largeTélécharger les événements indésirables survenus chez au moins 2% des patients de l’un des groupes de traitement de la population de sécurité regroupée Tableau 8View largeTélécharger les événements indésirables survenus chez au moins 2% des patients de l’un ou l’autre des groupes de traitement niveau de phosphokinase classé comme événement indésirable développé chez 6 patients traités par la daptomycine 13% et 6 patients traités par la ceftriaxone 13% Aucun des événements n’a été évalué comme grave, et aucun des patients n’a interrompu le traitement médicamenteux à cause de l’élévation. 5 patients traités par la daptomycine et 3 patients traités par la ceftriaxone Augmentation du taux de créatine phosphokinase à 1000 U / L qui n’a pas été rapportée comme événement indésirable chez 4 patients traités par la daptomycine 09% et 1 patient traité par la ceftriaxone 02% Parmi les patients traités par la daptomycine avec des élévations du taux de créatine phosphokinase, le niveau normalisé chez 2 patients Ce dernier patient a développé un sepsis avec insuffisance rénale et hépatique et est décédé d’insuffisance respiratoire au 2ème jour de traitement. Aucune valeur de suivi n’a été obtenue pour le patient traité par la ceftriaxone. 21 patients traités par la daptomycine 46% et 12 patients traités par la ceftriaxone 26% sont décédés au cours des études P = 073; Causes de décès survenues chez des patients traités par ⩾2 daptomycine: insuffisance respiratoire n = 5, exacerbation chronique des voies respiratoires obstructives n = 3, insuffisance cardiaque n = 3 et arrêt cardiaque n = 2 Chez ceftriaxone L’embolie pulmonaire n = 3, le choc septique n = 3, l’aggravation de la pneumonie n = 2 et les métastases au cerveau ou au foie n = 2 Y compris les personnes décédées, 62 patients traités par la daptomycine 136% et 38 La plupart des événements graves étaient des infections n = 33, des troubles cardiaques n = 22 ou des troubles respiratoires n = 18 Seulement 3 événements graves survenus chez les patients traités par la daptomycine coma, tachyarythmie, et une insuffisance respiratoire et 1 qui s’est produite chez les patients traités par la ceftriaxone neutropénie ont été évalués comme possiblement liés à la drogue de l’étude

Discussion

Les résultats groupés de ces 2 essais indiquent que la daptomycine était significativement moins efficace que la ceftriaxone pour le traitement des patients hospitalisés avec CAP Cependant, 70% des patients traités par la daptomycine dans la population ITT groupée ont été évalués comme guéris cliniquement, et la mortalité Le taux de mortalité était de 28%. Ces résultats contrastent avec les taux de mortalité rapportés pour la pneumonie, qui étaient généralement de 20% -40% avant l’antibiothérapie [10] et, dans 1 série, 377% des patients adultes hospitalisés avec pneumonie pneumococcique [11] Bien que les comparaisons avec les données historiques doivent être interprétées avec prudence, les différences suggèrent que d’autres facteurs ont un impact sur les résultats cliniques.Il a été théorisé que l’efficacité de la daptomycine dans les poumons Daptomycin a eu peu d’activité dans un modèle de souris de la pneumonie broncheoaleveolar mais était actif dans un modèle d’anthrax d’inhalation de souris asso La daptomycine était plus efficace que la vancomycine ou la nafcilline dans un modèle de pneumonie hématogène S aureus [4]. ] De même, une analyse posthoc d’un essai clinique a révélé que la daptomycine était aussi efficace que la vancomycine pour traiter les embolies pulmonaires septiques associées à l’endocardite droite causée par un S aureus résistant à la méthicilline, bien que le nombre de patients soit faible [13] ont révélé que les patients traités par la daptomycine qui avaient reçu un traitement efficace jusqu’à 24 h avant l’inscription avaient des taux de réussite plus élevés que ceux qui n’en avaient pas reçu. Dans les deux groupes de traitement, les taux de persistance de S pneumoniae diminuaient au jour 2. parmi ceux qui avaient déjà reçu un traitement efficace que chez ceux qui n’avaient pas reçu de traitement efficace antérieur, bien La différence n’était statistiquement significative que chez les patients traités par la daptomycine. Ainsi, un traitement antérieur efficace peut avoir affecté tous les patients. La durée du traitement antérieur efficace était d’environ 1 jour Bien que significativement plus courte que les durées généralement utilisées pour le traitement peut être suffisant pour traiter certains cas Plusieurs études ont révélé que des traitements de 3 jours ou 5 jours d’azithromycine et de 5 jours de gémifloxacine, de lévofloxacine et de télithromycine sont efficaces pour la PAC [14-18]. La posologie de l’azithromycine était au moins aussi efficace qu’un traitement de 7 jours par la lévofloxacine ou la clarithromycine à libération prolongée [19, 20]. Il est possible qu’une dose unique d’agents puissants ayant des demi-vies relativement longues puisse influer sur les résultats cliniques de CAPThese les observations peuvent être confondues par d’autres facteurs Les agents antibactériens utilisés avant l’enrôlement peuvent avoir influencé les résultats en traitant les pathogènes Cependant, les patients ont été testés pour une pneumonie à Legionella par un test d’antigène dans l’urine, et le nombre de patients avec des agents pathogènes atypiques aurait dû être approximativement égal à celui d’autres bactéries Gram-positives. En outre, des taux de guérison clinique plus élevés ont été observés chez les patients traités par la daptomycine qui ont été infectés par S aureus ou S pneumoniae et qui avaient déjà reçu un traitement efficace par rapport aux patients n’ayant pas reçu de traitement efficace antérieur. En conclusion, les données provenant des deux études ont révélé que la daptomycine était moins efficace que la ceftriaxone pour le traitement par PAC. Cependant, pour les patients, les données sur la durée des symptômes avant l’enrôlement n’ont pas été collectées. qui a reçu l’équivalent d’un jour d’antisérum efficace traitement bactérien, les taux de guérison étaient similaires dans les deux groupes de traitement Comme 1 jour de traitement efficace peut influer sur les résultats cliniques, les essais visant à évaluer les traitements CAP peuvent devoir exclure les patients ayant reçu un traitement potentiellement efficace avant l’inscription. pourrait ne pas être possible en raison des mesures actuelles de qualité de soins qui mettent l’accent sur l’antibiothérapie précoce

Enquêteurs participants et institutions

Étude DAP-00-05

Uzsoki utcai Kórháza, Budapest, Z Mark Pest Megyei, Torokbalint, G Nagy Szent Imre Korhaz, Budapest, S Palinkasi Hetenyi Geza Korhaz, Szolnok, Z Rott Matrai Allami Gyogyintezet, Matrahazz, et Z Sztancsik Bekes Megyei, GyulaIsland M Kristjansson Hôpital universitaire Landspitali, Reykjavick Pays-Bas N Cox Universitair Longcentrum Dekkerswald, Groesbeek et A Rudolphus Saint Franciscusziekenhuis, RotterdamPologne J Balanda M Hôpital régional de Kopernik, Gdansk, Université médicale E Czestochowska de Gdansk, Gdansk, P Université médicale Gorski de Lodz, Lodz, W Halota L Université médicale Rydygier, Bydgoszcz, J Malolepszy Université de Médecine de Wroclaw, Wroclaw, W Université Mlynarczyk K Marcinkowski des Sciences Médicales, Poznan, I Witkiewicz Hôpital Spécialiste du Prof A Sokolowski, Szczecin, et Hôpital Spécialisé Régional K Wrabec, Hôpital clinique de WroclawRussia NG Alieva City n ° 13, Moscou, MV Baluda et PG Filippov Université d’État dentaire de Moscou, Moscou, YB Belousov M Hôpital clinique municipal de Moscou no 6, Moscou, AG Hôpital clinique de Chuchalin no 57, Moscou, LP Hôpital municipal de Katasonova No 67, Moscou, VF Hôpital clinique de Marinin No 61, Moscou, Hôpital clinique municipal Novozhzhenov no 29, Moscou, NP Sanina MF Vladimirsky Institut clinique, Moscou, AI Hôpital militaire Sinopalnikov Burdenko, Moscou, LB Sokolova Hôpital clinique de la ville n ° 11, Moscou, LS Stratchounski Smolensk État Medical Academy, Smolensk, SV Hôpital clinique de la ville de Yakovlev n ° 7, Moscou, et ML Zubkin Institut du Ministère de la Défense de la Fédération de Russie, MoscouSlovac République O Balint Faculté Deder Hospital, Bratislava, M Hôpital Konecny ​​Faculty Trnava, Trnava, B Hôpital Kralicek Jihlava, Jihlava, et J Plutinsky Institut de la tuberculose et des maladies pulmonaires, Nitra-ZoborSpain J Alegre Hôpital Vall d’Hebron, Barcelone, E Clinique Calvo H San Carlos, Madrid, Hôpital J Castillo Virgen del Rocio, Séville, et J Kindelan Hosp ital Reina Sofia, CordobaÉtats-Unis D Médecins thoraciques de la région d’Amin Bay, Clearwater, FL, CL Anderson Bay Pines Centre médical VA, Bay Pines, Floride, Baird Remington Davis, Columbus, OH, S Belknap OSF Centre médical St Francis, Peoria, IL Hôpital général Bernat Nash, Rocky Mount, Caroline du Nord, M Recherche clinique Brown Crescent, Pensacola, Floride, C Hôpital général de Carmargo Massachusetts, Boston, P Hôpital universitaire Thomas Thomas Chang, Philadelphie, Pennsylvanie, Centre médical K Datz St Alexius, Bismarck, ND, T Centre médical Dickey Baylor, Irving, TX, P Hôpital Dicpinigaitis Jack D Weiler, Bronx, NY, R Dotson Mobile, AL, A El-Solh Centre médical du comté d’Erie, Buffalo, NY, J Hôpital général Fitz Tacoma, Tacoma, WA, C Centre médical Fogarty Spartanburg / Hôpital Mary Black Memorial, Spartanburg, SC, J Hôpitaux Fraiz St Vincents & amp; Services de santé, Indianapolis, IN, DR Clinique Graham Springfield, Springfield, IL, C Hôpital communautaire Guerrero Monrovia, Monrovia, CA, Centre médical méthodiste RR Hanson Iowa, Des Moines, M Centre médical Harrison Lakeland, St Joseph, MI, A James Lakeland Medical Center, La Nouvelle-Orléans, Louisiane, DL James Phelps Centre médical régional, Rolla, MO, JA Kruse Detroit Hôpital réceptif, Detroit, MI, CF Lee Bellwood Hôpital général, Bellflower, CA, T Mathias Discovery Alliance, Hudson, Floride, M Natalino Respiratoire & amp; Intensive Care Associates, San Antonio, TX, L Palmer SUNY à Stony Brook, Stonybrook, NY, AJ Pareigis Medical Arts Associates, Moline, IL, J Hôpital Rehm Mary Washington, Fredericksburg, VA, M Hôpital général Rumbak Tampa, Tampa, FL, D Sorresso Discovery Alliance, Hudson, Floride, AB Centre médical de l’Université Thompson du Nebraska, Omaha, NE, R Hôpital régional Tidman Fannin, Blue Ridge, GA, Hôpital JE Turner Sutter Glen-West Sacramento, El Dorado Hill, Californie et S Yates Centre médical Trinity, The Colony, TX Hôpital Canada St. Bose St Paul, Saskatoon, SK, R Brossoit Theradev Clinique de recherche, Granby, QC, A Dhar Pulmonary & amp; Consultants en soins intensifs, Windsor (Ont.), Gagnon Centre Hospitalier de Lanaudière, rue Charles-Borromee, Québec, D Grimard Co Ho de La Sagamie [Chicoutimi], Chicoutimi, QC, N Hôpital Lampron Laval, Ste Foy, Québec, S Landis Hamilton Sciences de la santé, Hamilton, Ontario, et G Tellier Zoom International, St Jerome, QCAustralie M Chapman Hôpital Royal Adelaide, Adélaïde, F Centre médical de Fogarty Box Hill Gardens, Box Hill, B Hôpital Richards Gold Coast, Southport, WJ McBride Cairns Base Hospital, Cairns, M Hôpital Sir Charles Gairdner, Perth, et DC Hôpital général Sowden Nambour, NambourNouvelle-Zélande K Godfrey Middlemore Hospital, Otahuhu et DG Mills Hôpital Waikato, Hamilton Afrique du Sud IA Abdulla St Augustines Hospital, Durban, MJ Heystek Hôpital Mamelodi, Mamelodi, UG Hôpital Lalloo King Edward, Durban, PA Hôpital Matthews Middelburg, Middelburg, Hôpital L van Zyl Eben Donges, Worcester, Hôpital JJ Viljoen G07 Hydromed, Bloemfontein, et Université P Wilcox du Cap, C ape Town

Étude DAP-CAP-00-08

Argentine C Hôpital DeSalvo Enrique Tornu, Buenos Aires, Hôpital de Dolmann Cetrángolo, Buenos Aires, J Hôpital Gentile Santamarina, Tandil, Sanatorio L Marzoratti 9 de Julio, Tucuman, Hôpital Nahabedian Evita Lanús, Buenos Aires, et Hôpital G Recupero Centro Salud, TucumanBrazil Hôpital JC Correa da Ordem Terceira da Penitencia, Rio de Janeiro, Hôpital D Godoy Universitario de Caxias do Sul, Caxias, F Hôpital Lundgren Geral Otavio de Freitas, Recife, W Hôpital Mattos Nossa Senhora Conceição, Porto Alegre, MAC Moreira Hospital das Clinicas da Universidade, Goiania, R Stibulov Irmandade Santa Casa de Misericordia de Sao Paulo, Sao Paulo, et PZ Teixeira Santa Casa de la POA, Porto AlegreChili Hôpital MI Campos Assitencia Publica, Santiago, R Hôpital Northland de Carabineros, Santiago, et F Hôpital Saldias Clinico PUC, SantiagoPeru W Hôpital Fajardo Dos de Mayo, Hôpital de Lima et L Sánchez Nacional, Université de LimaBulgaria O Georgiev Hôpital Alexandrovska, Sofia, R Georgiev-Marinov 5ème hôpital multifonctionnel pour le traitement actif, Sofia, et le Dispensaire régional de H Metev pour les maladies pulmonaires, RusseRomania M Bogdan Institut national des maladies pulmonaires, Bucarest et PJ Calistru Spitalul de Boli Infectioase, BucarestUkraine V Gavrysyk Institut de phthisiologie et de pneumologie, Kiev, Hôpital de la ville V Lisogub N12, Kiev, V Clinique Melnyk de la tuberculose et de la pneumologie, Kiev, Hôpital de la ville Mostovoy Vinnitsa N1, Vinnitsa, Université médicale nationale Svintsitskiy, Kiev, Hôpital clinique de la ville de N Yefimov N13, Kharkov, et N Zamlinsky Nikolayev City Hospital N1, NikolaevMexico SH Campos Hôpital général de Durango, Durango, Hôpital MI del Campo Général de Zona # 27, Mexico, Hôpital CG Garcia Estatal « Lic Adolfo Lopez Mateos », Toluca, Hôpital RM Longoria Universitario de Monterrey, Monterrey, SD Hôpital Meza « Nicolas San Juan », Toluca, Hôpital régional JRJ Ocana « 1 de Octubre », Mexico, et JJM Reyes Hospital Nuevo Civil « Dr Juan I Menchaca, » GuadalajaraSouth Africa S Un Hôpital Hitchcock Kalafong, Atteridgeville

Remerciements

Soutien financier Cubist Pharmaceuticals Conflits d’intérêts potentiels PEP, MB, GMT, SAL et JA ont été employés de Cubist Pharmaceuticals PB a été consultant pour Cubist Pharmaceuticals RDA est un ancien employé de Cubist Pharmaceuticals CF, PM, et RN ont reçu des subventions d’investigateur de Cubist Pharmaceuticals