Excision chirurgicale versus traitement antibiotique pour la lymphadénite cervico-faciale mycobactérienne non tuberculeuse chez les enfants: un essai multicentrique, randomisé et contrôlé

Contexte Le traitement optimal de la lymphadénite cervicale mycobactérienne non tuberculeuse chez les enfants n’a pas été établi Jusqu’à récemment, l’exérèse chirurgicale était le traitement standard, mais le nombre de rapports d’antibiothérapie réussie augmente, ce qui pose la question de savoir si la chirurgie est le traitement privilégié. Nous avons comparé une excision chirurgicale avec un traitement antibiotique. Cent enfants atteints de lymphadénite mycobactérienne mycobactérienne microbiologiquement prouvée ont été randomisés pour subir une excision chirurgicale des ganglions lymphatiques impliqués ou pour recevoir un traitement antibiotique avec la clarithromycine et la rifabutine pendant au moins des semaines. , définie comme une régression de l’élargissement ganglionnaire d’au moins%, avec guérison de la fistule et fermeture totale de la peau sans récidive locale ou lésions de novo après des mois, évaluée par évaluation clinique et échographique. de la chirurgie et des effets indésirables de l’antibiothérapieRésultats L’analyse de l’intention de traiter a révélé que l’excision chirurgicale était plus efficace que les taux de guérison de l’antibiothérapie, en% et en%, respectivement; % d’intervalle de confiance pour la différence,% -% Les échecs thérapeutiques n’ont été expliqués ni par la non-observance ni par la résistance initiale ou acquise in vitro à la clarithromycine ou à la rifabutine Des complications chirurgicales ont été observées chez% des patients; La vaste majorité des patients traités par antibiothérapie ont rapporté des effets indésirables [%] des patients, y compris des patients devant interrompre le traitement. Conclusions L’exérèse chirurgicale est plus efficace que le traitement antibiotique pour les enfants atteints de lymphadénite cervico-faciale mycobactérienne non tuberculeuse

Les mycobactéries non tuberculeuses NTM sont une cause fréquente de lymphadénite cervico-faciale chronique chez les enfants, en particulier ceux âgés d’années La maladie est généralement unilatérale, se produisant dans la zone submandibulaire ou préuriculaire Les ganglions lymphatiques suppurate et forment un sinus chronique Excision chirurgicale de la lymphe infectée Le risque de paralysie faciale et la cicatrisation excessive sont cependant des inconvénients du traitement chirurgical. Les agents antimycobactériens clarithromycine et rifabutine ont démontré une efficacité considérable dans le traitement de la paralysie faciale. Les rapports de cas suggèrent que ces agents peuvent également être efficaces pour traiter la lymphadénite cervico-faciale NTM chez les enfants L’avantage de l’antibiothérapie par rapport au traitement chirurgical serait d’éviter l’hospitalisation et la morbidité périopératoire et postopératoire. et la prévention possible de la deve Nous avons donc comparé l’efficacité de l’exérèse chirurgicale des ganglions lymphatiques avec celle de la clarithromycine et de la rifabutine chez les enfants atteints de lymphadénite cervico-faciale Hypothèse que le traitement antibiotique n’était pas inférieur à l’excision chirurgicale des ganglions lymphatiques touchés

Méthodes

La culture spécifique de Mycobacterium haemophilum a été réalisée à une température de ° C dans un milieu tubulaire indicateur de croissance de mycobactéries liquides et sur une culture solide de Löwenstein-Jensen à une température de ° C sur milieu Löwenstein-Jensen avec citrate de fer ajouté et dans des mycobactéries Milieu indicateur de croissance, avec bande de facteur X ajoutée Les espèces mycobactériennes ont été identifiées à l’aide des tests Inno-Lipa et Inno-Lipa V InnoGenetics Les tests de sensibilité à la clarithromycine et à la rifabutine ont été réalisés En outre, une PCR en temps réel a été réalisée pour la détection du genre Mycobacterium et des espèces Mycobacterium tuberculosis, M haemophilum et Mycobacterium avium Des échantillons ont également été étudiés par des méthodes conventionnelles de détection de Mycobacterium. cultures bactériennes pour la présence d’autres bactéries pathogènes et par PCR pour Bartonell Une lymphadénite a été diagnostiquée si le résultat de PCR spécifique à l’espèce ou le résultat de culture mycobactérienne était positif pour NTM Seuls les enfants avec une infection NTM prouvée ont été randomisés. Procédures d’étude Avant la randomisation, une échographie tête et cou a été réalisée pour évaluer le nombre, taille et aspect des ganglions lymphatiques impliqués La randomisation et l’attribution des sujets au bras d’exérèse chirurgicale ou au bras de traitement antibiotique ont été centralisées au centre de coordination, en utilisant une méthode de pièce équilibrée pour assurer un nombre égal de sujets dans chaque groupe de traitement. n’a pas pu influencer l’attribution du traitement.La chirurgie a été réalisée pour des patients sous anesthésie générale par un chirurgien buccal et maxillo-facial JL, en utilisant une technique de dissection du cou modifiée. Avant la chirurgie, une dose de flucloxacilline mg / kg était administrée par voie intraveineuse. île a été combiné avec extirpation de tous les ganglions lymphatiques malades À la fin de la su On a injecté des mL de bupivacaïne dans la plaie et on a fermé la plaie avec des sutures résorbables. Les patients ont reçu des suspensions orales de clarithromycine mg / kg en doses fractionnées et de rifabutine en mg / kg une fois par jour pendant des semaines https://www.nizagara.net. Les effets indésirables du médicament, tels que fièvre, fatigue, troubles gastro-intestinaux et réactions allergiques, ont été évalués. Une échographie de suivi a été effectuée par un radiologiste indépendant. Après chirurgie, les patients ont été évalués pour la cicatrisation et les complications chirurgicales, classées en groupes: paralysie ou faiblesse du nerf facial, infection postopératoire et hématome postopératoire. Les complications du nerf facial ont été classées selon le système de House-Brackmann [ ,] Un médecin non impliqué dans l’étude a évalué la cicatrisation de la plaie chirurgicale, la fistule Les concentrations plasmatiques de rifabutine ont été déterminées à la semaine, et si nécessaire, la détermination a été répétée La concentration cible souhaitée était – mg / L La thérapie antibiotique a été poursuivie si, à la semaine, l’échographie des ganglions lymphatiques affectés a révélé une régression de l’hypertrophie des ganglions lymphatiques mais la présence continue d’une fistule drainante. Parmi ces patients, la dose de rifabutine a été ajustée. L ‘échographie a été répétée mensuellement jusqu’à la semaine. Un traitement chirurgical a été entrepris si le patient était considéré comme ayant eu un échec thérapeutique après des mois de traitement antibiotique. Le critère principal était la guérison, définie comme une régression de l’ élargissement des ganglions lymphatiques. la fistule et la fermeture totale de la peau sans localiser La récurrence ou les lésions de novo après des mois, évaluées par évaluation clinique et échographique. L’intolérance aux médicaments de l’étude, aucune amélioration à l’évaluation mensuelle, et la preuve d’une fistule drainante avec un ganglion lymphatique hypoéchogène lors de l’évaluation échographique de Indiquer que le taux de réussite réel des thérapies était équivalent à%, nous avons estimé qu’au moins les sujets étaient nécessaires dans chaque groupe pour avoir une puissance de% à exclure la possibilité que le taux de succès du traitement antibiotique soit au moins inférieur de% à celui de la non-chirurgie sans traitement antibiotique; P-côte de & lt; Nous n’avons pas prévu de perte de suivi. Les différences entre les taux d’efficacité primaire et secondaire ou les taux d’événements entre les traitements ont été déterminées en utilisant le test exact de Fisher. Tous les résultats ont été analysés en intention de traiter

Résultats

Patients et mycobactéries responsables Deux cent dix enfants atteints de lymphadénite cervico-faciale chronique ont été évalués. Après le dépistage, les enfants ont reçu un diagnostic d’infection NTM Cent patients ont été inclus dans le chiffre de l’étude La raison de l’exclusion des autres patients était le refus du médecin traitant ou du les parents à randomiser le traitement

Figure View largeTélécharger la lameTrial profil NTM, mycobactéries non tuberculeusesFigure View largeTélécharger la lameTrial profilMTN, mycobactéries non tuberculeusesPlusieurs enfants ont subi une excision chirurgicale des ganglions lymphatiques impliqués, et les enfants ont été randomisés pour recevoir un traitement antibiotique Tableau montre les caractéristiques de base des patients L’âge médian des enfants était mois, mois Il n’y avait pas de différences marquées entre les groupes de traitement en ce qui concerne la durée moyenne du gonflement des ganglions lymphatiques avant la présentation, l’emplacement du gonflement des ganglions lymphatiques et la taille ou le stade de gonflement des ganglions lymphatiques. le stade de la fluctuation des ganglions lymphatiques avec décoloration de la figure de la peau, du haut et du% ont été observés à un stade précoce, avant les changements cutanés ou la fluctuation des ganglions lymphatiques

Tableau View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques cliniques et microbiologiques des enfants atteints de mycobactériose mycobactérienne lymphadénite cervico-facialeTM View largeTélécharger DiapositiveBaseline caractéristiques cliniques et microbiologiques des enfants atteints de myalobactériose non mycobactérienne lymphadénite cervico-faciale

Figure Vue largeTélécharger Diapositive, Lymphadénite cervico-faciale mycobactérienne non tuberculeuse chez une fille âgée Bas, Données pour le même patient qui a été considéré comme ayant subi un échec au traitement antibiotique à l’évaluation mensuelleFigure View largeTélécharger la diapositive, Lymphadénite cervico-faciale mycobactérienne non tuberculeuse dans un an- Les données pour le même patient qui était considéré comme ayant subi un échec du traitement antibiotique à l’évaluation de -mois le diagnostic a été fait à la fois par PCR et culture n =, par PCR seul n =, ou par culture seule n = Les espèces de Mycobacterium les plus communes étaient M avium chez les patients et M haemophilum chez les patients tableau La susceptibilité de l’espèce NTM a pu être déterminée chez les patients avec des résultats de culture positifs Résistance à la clarithromycine définie comme une CMI & gt; μg / mL a été trouvé chez les patients, et la résistance à la rifabutine définie comme une CMI La résistance à la clarithromycine et à la rifabutine n’a été observée que chez les patients atteints d’une infection à M haemophilum et chez les patients infectés par M avium. Deux de ces patients appartenaient au groupe chirurgical et au groupe antibiotique. Le temps moyen ± ET entre la randomisation et la Dans le groupe antibiotique, l’antibiothérapie a débuté quelques jours après la randomisation. Aucun patient n’a été perdu de vue. Résultats de l’étude selon le traitement L’excision chirurgicale était plus efficace que l’antibiothérapie, avec une différence de […] %] des patients vs [%] des patients; % CI pour la différence,% -% Stade des ganglions lymphatiques ou espèces mycobactériennes n’affectant pas le taux de succès Quatre% des patients présentant une infection des ganglions lymphatiques au stade précoce ont connu un échec thérapeutique, comparé au% des patients présentant des ganglions fluctuants avec décoloration cutanée. observé chez% des patients dont les ganglions lymphatiques ont été infectés par M avium, comparé à% des patients avec une infection à M haemophilum. Les résultats secondaires sont listés dans le tableau

Tableau View largeTélécharger la diapositive Résultats secondaires chez les enfants atteints de lymphadénite mycobactérienne cervico-faciale mycobactérienneTable Agrandir la photoTélécharger les résultats secondaires pour les enfants atteints de lymphadénite mycobactérienne cervicofaciale nonobstant la chirurgie La durée moyenne ± SD de la chirurgie était de ± min intervalle, – min, avec une durée moyenne ± ET de l’hospitalisation de ± jours, jours Pour les patients%, l’excision de la peau infectée était nécessaire, et pour les patients restants, la peau pouvait être épargnée. La plaie opératoire cicatrisait complètement sans preuve clinique ou échographique de récurrence de l’infection NTM à l’évaluation – et -mois Une récidive est survenue chez le patient%, et un autre patient% a développé une nouvelle lésion dans la région sous-mentonnaire. Ces lésions ont été traitées avec succès pendant une cure de clarithromycine et de rifabutine. Des complications chirurgicales ont été observées en% des patients. lin, Staphylococcus aureus infections de la plaie ont été observées chez les patients et survient quelques semaines après l’intervention. Un patient a nécessité un drainage chirurgical, alors que chez les patients restants, la déhiscence de la plaie a conduit au drainage. résorbé sans traitement supplémentaire Une faiblesse postopératoire de la branche marginale du nerf facial a été observée chez les patients% et a été notée avec un score de, selon l’échelle de House-Brackmann Chez les patients, la fonction nerveuse est redevenue normale en quelques semaines. Les taux plasmatiques de la rifabutine étaient n = ou supérieurs à n = la plage désirée après des semaines et se situaient dans la fourchette thérapeutique chez tous les enfants après l’ajustement de la dose. Deux patients ont dû cesser l’antibiothérapie à la suite d’un traitement sévère. effets indésirables: un patient a développé un ictère et l’autre a eu un c réaction qui s’est manifestée par une éruption cutanée généralisée Les deux patients ont été considérés comme ayant eu un échec du traitement en ce qui concerne le critère principal. Lors de l’évaluation clinique et échographique mensuelle, les patients ont eu une guérison partielle de la lymphadénite cervico-faciale. ganglions lymphatiques En% patient, l’évaluation clinique et échographique n’a montré aucun changement du statut prétraitement, et chez les patients%, une progression du gonflement ganglionnaire a été notée. Les patients sans amélioration du statut ganglionnaire ont été considérés comme ayant échoué Le fond de la figure présente la présentation clinique d’un patient considéré comme ayant eu un échec au traitement antibiotique à l’évaluation de tous les mois. Chez tous les patients qui ont montré une régression partielle des ganglions lymphatiques à l’échographie, une fistule drainante a été Chez ces patients, l’antibiothérapie a été poursuivie Trois patients ont nécessité des mois d’antibiothérapie, les patients ont eu besoin de mois, et les patients restants ont poursuivi leur traitement antibiotique pendant des mois. Dans ce groupe, d’autres patients ont dû arrêter l’antibiothérapie en raison d’une réaction allergique, et ils ont été traités. chirurgicalement Au cours de l’évaluation ultrasonore finale au mois, les patients avec régression complète au mois n’ont montré aucune évidence de récidive ou de lésions de novo Dans le groupe qui a continué le traitement antibiotique, ont été guéris après des mois, et ont nécessité une excision chirurgicale des ganglions lymphatiques affectés, ils avaient toujours des ganglions lymphatiques hypoéchogènes avec une fistule drainante. Dans l’ensemble, les patients ont connu un échec thérapeutique pour des raisons autres que l’intolérance précoce aux médicaments. Des isolats tous issus de ces patients au départ, aucun n’a été considéré comme résistant à la clarithromycine ou à la rifabutine. ont été effectués au mois en pati Tous les résultats de culture étaient négatifs, et les résultats de la PCR étaient positifs, ce qui confirmait le diagnostic initial et plaignait contre la résistance acquise aux médicaments étudiés. Les résultats de culture des ganglions excisés étaient également négatifs à des mois. Le patient chez qui l’espèce Mycobacterium était résistante la clarithromycine et la rifabutine au départ ont eu une réponse favorable. Au cours des premières semaines de traitement, les patients du groupe antibiotique ont rapporté des effets indésirables, contre% dans le groupe traité chirurgical. Ceci a conduit à des consultations supplémentaires des patients. Pendant plusieurs jours, l’antibiothérapie s’est poursuivie avec succès Les effets indésirables du médicament ont été principalement rapportés au cours de la première semaine. La plupart des effets indésirables liés au médicament ont été jugés légers et résolus spontanément.

Discussion

L’objectif principal de cet essai randomisé était d’examiner si l’antibiothérapie par la clarithromycine et la rifabutine serait une alternative à l’excision chirurgicale des ganglions lymphatiques impliqués dans le traitement de la lymphadénite NTM chez les enfants immunocompétents. Les échecs du traitement antibiotique ne s’expliqueraient pas par une non-observance ou par une résistance initiale ou acquise à la clarithromycine ou à la rifabutine. Dans le groupe ayant subi une intervention chirurgicale,% des patients ont développé une infection postopératoire. a été vu, et dans% des patients, un dysfonctionnement du nerf facial temporaire s’est produite Des études rétrospectives antérieures ont rapporté une incidence de dysfonction nerveuse variant de% à% [,, -] Parmi les patients affectés à recevoir une thérapie antibiotique, un tiers nécessaire & gt; semaines de traitement antibiotique pour obtenir une régression des ganglions lymphatiques, et la grande majorité ont rapporté des effets indésirables, tels que des pics de fièvre et de fatigue – en particulier pendant les premières semaines – y compris chez les patients chez qui l’antibiothérapie devait être interrompue. la lymphadénite NTM dans notre étude était en accord avec des publications antérieures sur les manifestations cliniques de la lymphadénite cervico-faciale NTM [,,,,] L’implication de multiples ganglions lymphatiques, y compris les ganglions lymphatiques submandibulaires, pré-auriculaires ou submentaux, était rare et observée chez% des enfants qui étaient également répartis entre les bras de traitement Les infections de plusieurs ganglions lymphatiques infectés ont été principalement causées par M haemophilum, comme indiqué précédemment par notre groupe d’étude L’infection ganglionnaire simple ou multiple n’a pas influencé de manière significative le résultat. la première étude prospective randomisée pour déterminer le traitement optimal de la cervicofacine NTM l lymphadénite Les points forts de l’étude sont que des méthodes moléculaires ont été appliquées pour un diagnostic rapide, seuls les patients présentant une infection NTM prouvée par culture ou PCR ont été traités et aucun patient n’a été perdu de vue. Étant donné que la chirurgie et l’antibiothérapie sont des modalités de traitement différentes, un essai en double aveugle n’est pas possible. Lorsque cela est possible, des investigateurs aveugles et / ou indépendants évaluent les résultats, comme les échographies et les résultats chirurgicaux. l’issue chirurgicale ou le taux de complication Cependant, en général, l’expertise chirurgicale dans la région cervico-faciale est le facteur le plus important déterminant les taux de succès ou les complications post-chirurgicales. Une autre limitation de l’étude était le traitement des différents types d’espèces NTM. protocole On ne sait pas si tous les types de MNT répondent de façon similaire à la chirurgie ou Le choix des antibiotiques a été fait sur la base d’études de cas réussies Bien que certaines études proposent l’utilisation de la clarithromycine avec éthambutol, dans notre étude, nous avons utilisé la combinaison de clarithromycine et rifabutine Une utilisation réussie de l’association clarithromycine et rifabutine a été rapportée Les effets indésirables sévères de l’éthambutol sont des complications oculaires , difficiles à évaluer chez les jeunes enfants. En outre,% de NTM cultivées dans notre étude ont montré une résistance in vitro La corrélation entre le succès du traitement et la résistance in vitro aux antibiotiques peut être mise en doute dans le cas des MNT L’influence possible de la résistance in vitro sur le succès du traitement est difficile à évaluer à partir de nos données, car la résistance aux deux médicaments de l’étude était présente chez le patient uniquement pour recevoir un traitement antibiotique. Ce patient avait une En conclusion, l’exérèse chirurgicale dans les cas de lymphadénite NTM entraîne clairement des taux de guérison à court terme plus élevés. En outre, le traitement antibiotique est compromis par un taux élevé d’effets indésirables Nous doutons que l’évitement d’une intervention chirurgicale et hospitalisation justifie les résultats inférieurs traitement antibiotique À notre avis, un traitement antibiotique ne devrait être envisagé que dans les cas où l’exérèse chirurgicale présente un risque élevé de lésion du nerf facial et dans les cas d’infection extraganglionnaire

Centres participants

Centre d’études de coordination Academisch Medisch Centrum, Vrije Universiteit Medisch Centrum, BovenIJ Ziekenhuis, Slotervaart Ziekenhuis et Lucas Andreas Ziekenhuis Amsterdam; Leids Universitair Medisch Centrum Leiden; Universitair Medisch Centrum Utrecht, Diakonessenhuis et Mesos Medisch Centrum Utrecht; Erasmus Medisch Centrum et Medisch Centrum Rijnmond-Zuid Rotterdam; Universitair Medisch Centrum Groningen et Martiniziekenhuis Groningen; Albert Schweitzer Ziekenhuis Dordrecht; Hertogenbosch de Bosch Medicentrum; De Heel Zaandam; Deventer Ziekenhuis Deventer; Eemland Ziekenhuis Amersfoort; St Elisabeth Ziekenhuis et Tweesteden Ziekenhuis Tilburg; Flevoziekenhuis Almere; Gelre Ziekenhuizen Apeldoorn; Gemini Ziekenhuis Den Helder; Ignatius Ziekenhuis Breda / Interconfessioneel ziekenhuis de Baronie Breda; Isala klinieken Zwolle; Kennemer Gasthuis et Spaarne Ziekenhuis Haarlem; Laurentius Ziekenhuis Roermond; Medisch Spectrum Twente Enschede; Rivas Medizorg locatie Beatrixziekenhuis, Gorinchem; Rode Kruis Ziekenhuis / Juliana kinderziekenhuis Den Haag; Samenwerkingsverband kindergeneeskunde Catharina-ziekenhuis / Diaconessenhuis Eindhoven; Slingeland Ziekenhuis Doetinchem; Tjongerschans Ziekenhuis Heerenveen; IJsselmeerziekenhuizen Lelystad; Waterlandziekenhuis Purmerend; Wilhelmina Ziekenhuis Assen; Westfries Gasthuis Hoorn; Ziekenhuis Bernhove Veghel-Oss; Ziekenhuis Bethesda Hoogeveen; Ziekenhuis Gelderse Vallei Ede-Wageningen; Ziekenhuis Hilversum Hilversum; Ziekenhuis St Jansdal Harderwijk; Ziekenhuis Walcheren Vlissingen; Medisch Centrum Alkmaar; Medisch Centrum Leeuwarden; Stichting Ziekenhuizen Noord-Limburg; Streekziekenhuis Midden-Twente; Ziekenhuis Amstelveen-Amsteland; et Ziekenhuis Rijnstate Arnhem

Remerciements

Nous remercions les enfants qui ont participé à l’étude et leurs parents. Soutien financier L’Organisation néerlandaise pour la recherche scientifique ZonMw; – et la Fondation Leiden de microbiologiePotential conflit d’intérêts Tous les auteurs: pas de conflits