Incidence de la pharmacorésistance du VIH-1 chez les individus naïfs de traitement antirétroviral commençant les combinaisons thérapeutiques modernes

Contexte Les estimations de l’incidence de pharmacorésistance aux antirétroviraux modernes de première intention contre le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 sont compliquées par la disponibilité limitée de tests de résistance aux médicaments génotypiques et la durée d’émergence de la résistance. Méthodologies Cinq combinaisons de première intention ont été étudiées. emtricitabine: éfavirenz EFV plus zidovudine AZT n = 524; EFV plus ténofovir TDF n = 615; lopinavir LPV plus AZT n = 573; LPV plus TDF n = 301; Les résultats du traitement virologique ont été classés en 3 strates à risque pour l’émergence de la résistance, selon que les taux d’ARN du VIH indétectables étaient maintenus pendant le traitement et, dans le cas contraire, si les charges virales étaient> 500. copies / mL pendant le traitement Les probabilités de présence de mutations de résistance ont été estimées à partir des GRT n = 2876 selon la strate à risque et la thérapie reçue au moment des tests. Sur la base de ces données, des événements d’émergence de résistance ont été imputés L’imputation a été répétée 100 fois, et les résultats ont été résumés par les valeurs médianes 25e-975e percentile rangeRésultats Six ans après le début du traitement, EFV plus AZT a montré l’incidence de résistance cumulative la plus élevée 16% de tous les schémas thérapeutiques. la référence EFV plus AZT de première intention était associée à un risque médian plus élevé pour l’émergence de autres traitements: rapport de risque EFV plus TDF [HR], 057; gamme, 042-076, LPV plus AZT HR, 063; gamme, 045-089, LPV plus TDF HR, 055; plage, 033-083, ATZ / r plus TDF HR, 043; plage, 017-083 Deux tiers des événements de résistance ont été associés à un niveau d’ARN VIH détectable ≤500 copies / mL pendant le traitement, et seulement un tiers avec un échec virologique VIH niveau ARN,> 500 copies / mLConclusions L’inclusion de TDF au lieu de L’AZT et l’ATZ / r étaient en corrélation avec des taux plus faibles d’émergence de la résistance, très probablement en raison de l’amélioration de la tolérabilité et de la pharmacocinétique résultant d’un dosage une fois par jour

La combinaison de médicaments antirétroviraux contre l’infection par le VIH-1 de type 1 du virus de l’immunodéficience humaine de différentes classes s’est révélée très efficace pour supprimer la réplication virale et a considérablement réduit la morbidité et la mortalité liées à l’infection par le VIH-1 [1, 2]. Par exemple, dans l’étude suisse sur la cohorte de VIH SHCS, nous avons observé des taux d’échecs de traitement virologique avec des niveaux d’ARN du VIH> 500 copies / mL de 24 et 27 cas par 100 années-personnes pendant le traitement avec l’inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse et les régimes basés sur l’inhibiteur de la protéase à base de ritonavir, respectivement, qui ont souvent été accompagnés par l’émergence de mutations pharmacorésistantes, en particulier chez les INNTI utilisateurs [4] Néanmoins, la proportion de personnes ayant une réplication de l’ARN du VIH supprimée à <50 copies / mL a augmenté continuellement au cours de la La décennie écoulée [5, 6] L'émergence de la pharmacorésistance du VIH-1 a été réduite dans la même mesure est incertaine et difficile à évaluer [7,8] Études d'incidence basées sur le test génotypique de résistance aux médicaments avec des limites, à savoir, que les patients soumis à GRT peuvent ne pas être représentatifs pour tous les individus potentiellement éligibles ou la population entière d'individus infectés par le VIH [3, 9] De plus, l'émergence réelle de la résistance n'est généralement pas observable. , le moment de l'événement n'est pas clair Construire sur une méthode précédemment publiée pour estimer la prévalence de la pharmacorésistance chez les individus traités [7], nous présentons une approche d'imputation qui peut atténuer ces limitations Le concept général est le suivant: Sur la base du VIH Quantifications au niveau de l'ARN, nous identifions des événements au cours des traitements des patients qui sont associés au risque d'émergence de résistance aux médicaments Ensuite, nous essayons de quantifier ces risques en l'analyse des données GRT, obtenues dans des circonstances similaires au risque d'intérêt en termes d'échecs virologiques en cours ou antérieurs et de traitement reçu au moment des tests de résistance aux médicaments En utilisant une technique de simulation, nous explorons ensuite la gamme des estimations d'incidence possibles. paramètres estimés pour les risques d'émergence de la résistance

Méthodes

Patients et données

Des patients du SHCS [10] ont été inclus qui ont initié un traitement antirétroviral combiné cART du 1er janvier 1999 au 31 décembre 2010 avec 1 des 5 associations les plus fréquemment utilisées [11]: EFV efavirenz, AZT zidovudine et groupe lamivudine 3TC EFVAZT; le lopinavir LPV, l’AZT et le groupe 3TC LPVAZT; EFV, ténofovir TDF et 3TC ou emtricitabine FTC; Groupe EFVTDF; LPV, TDF et groupe 3TC ou FTC LPVTDF; ATZ / r, ténofovir TDF et 3TC ou FTC ATZ / rTDF boosté par le ritonavir La majorité> 78% des 3 régimes à base de TDF contenaient du FTC au lieu de 3TC Un temps de suivi minimum de 180 jours après le début du traitement L’étude SHCS est une étude de cohorte multicentrique en clinique qui inclut 45% de toutes les personnes ayant reçu un diagnostic d’infection à VIH en Suisse, 70% de tous les patients recevant un traitement antirétroviral et 75% de tous les patients atteints du SIDA [10, 12] Le SHCS a été approuvé par des comités d’éthique de toutes les institutions participantes, et un consentement éclairé écrit a été obtenu auprès des participants. La collecte de données GRT est décrite ailleurs [4, 13]

Définition des États à risque

Les patients ont été classés dans 3 états de risque pour l’émergence de mutations pharmacorésistantes, qui ont été mises à jour continuellement avec chaque nouvelle mesure de charge virale dans lesquelles les individus ne recevaient pas de traitement ou avaient toujours une suppression optimale du VIH. / mL étaient considérés à faible risque d’émergence de résistance; virémie détectable ARN VIH ≤500 copies / mL sans suppression virologique subséquente au taux d’ARN du VIH> 50 copies / mL au cours du même traitement pour exclure les blips au niveau de l’ARN du VIH [14, 15] ont été classés comme risques intermédiaires; et les échecs virologiques avec des charges virales> 500 copies / ml avec le même régime ont été considérés comme des événements à haut risque Pour une ligne de traitement donnée, les patients pouvaient seulement passer d’un état de risque inférieur à un état plus élevé mais pas en arrière

Estimation des probabilités de résistance au risque et au traitement ajustées

Sur la base d’un ensemble de 2876 TJR réalisées après ≥30 jours d’exposition continue aux antirétroviraux et d’antécédents thérapeutiques détaillés, nous avons calculé la probabilité de détection de ≥1 mutation internationale de résistance aux médicaments IAS-USA [16] Ces analyses ont été stratifiées par les 3 états de risque et les traitements précités reçus au moment du test génotypique selon 6 catégories: cART avec IP boosté, PI non boosté, ou NNRTI; abacavir / 3TC / AZT Trizivir; ≤3 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse NRTIs à l’exclusion de Trizivir; et tout autre traitement Les tests génotypiques suite à des échecs virologiques ont été stratifiés en outre selon qu’ils avaient été réalisés après les échecs thérapeutiques initiaux ou ultérieurs. Pour limiter l’analyse à la résistance émergente au cours du traitement, seules les mutations ont été évaluées. tests Cinq groupes de mutations de résistance aux médicaments IAS-USA ont été analysés: mutations des analogues de la thymidine TAMs, M184V et M184I, autres mutations NRTI par exemple, K65R et L74V, mutations PI majeures, et mutations NNRTI

Simulation

Compte tenu des définitions des états de risque et des probabilités de détection des mutations pharmacorésistantes nouvellement sélectionnées, nous avons évalué les antécédents thérapeutiques de chaque patient en fonction de son risque spécifique d’émergence de certains groupes de mutations de résistance. Figure 1 Ensuite, les taux d’incidence ont été calculés sur la base d’événements de risque imputés, et la gamme des estimations d’incidence possibles a été explorée en répétant la procédure d’imputation. fois, avec des risques nouvellement échantillonnés pour l’émergence de la résistance des distributions générées par bootstrap

Figure 1

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Classification des états de risque et simulation de pharmacorésistance pour un exemple de patient hypothétique Pour la classification dans le panel supérieur des états de risque, les mesures de l’ARN du VIH et les antécédents de traitement ont été utilisés pour déterminer, à chaque mesure du VIH, l’état de risque. En l’absence de traitement ou en ayant toujours eu l’ARN du VIH <50 copies Notez que les erreurs indiquées par # 1 ont été ignorées Les risques intermédiaires # 2 ont été définis comme virémie détectable ≤500 copies sans suppression virologique subséquente & lt; 50 copies sur la même thérapie défini comme 2 ARN du VIH consécutifs> 500 copies ou 1 ARN du VIH> 500 copies et arrêt ou modification de l’échec virologique du traitement La simulation de la résistance a été effectuée comme suit: aux transitions vers les états à risque plus élevé indiqués par # 2 et # 3, panneau supérieur, un nombre aléatoire entre 0 et 1 a été tiré si ce nombre dépassait le risque de résistance estimé à partir du panel central des tests de résistance génotypique, données présentées dans le tableau supplémentaire 1; On a supposé que les mutations de résistance, correspondant à l’exposition actuelle aux traitements antirétroviraux, étaient apparues en bas. Calendrier d’émergence indiqué par des flèches, le panneau supérieur était placé au hasard entre l’événement à risque, c.-à-d. Par exemple, si ce patient qui présentait auparavant un risque intermédiaire sur un traitement par inhibiteur de protéase non amplifié a connu le premier échec virologique sur un traitement combiné comprenant des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, cet individu avait un taux de 702%. chance d’avoir au moins 1 mutation de résistance détectée par un test génotypique Tableau supplémentaire 1; En ligne seulement Pour simuler l’émergence de la résistance chez cet individu, il a été décidé si la mutation était survenue avec une probabilité de 702% et si oui, quand l’événement a eu lieu, entre la dernière charge virale indétectable et la première charge virale. 500 copies / mL Ces décisions étaient régies par des tirages de nombres aléatoires uniformément répartis allant de 0 à 1; si ce nombre était inférieur ou égal au risque actuel pour les mutations ici 0702, alors des mutations étaient supposées être présentes De même, un nombre aléatoire a déterminé la fraction de la distance absolue entre la dernière charge indétectable et la première charge virale> 500 à l’événement a eu lieu Ces procédures ont été répétées 100 fois pour générer 100 jeux de données, dans lesquels les événements d’émergence de résistance ont été attribués de manière aléatoire, mais en tenant compte des profils de risque des patients

Abréviations: 3TC, lamivudine; AZT, zidovudine; EFV, éfavirenz; FTC, emtricitabine; LPV, lopinavir; Mut, type de mutations; NFV, nelfinavir; INNTI, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse; Prob Res, probabilité d’émergence de la résistance; TDF, ténofovir

Figure 1

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Classification des états de risque et simulation de pharmacorésistance pour un exemple de patient hypothétique Pour la classification dans le panel supérieur des états de risque, les mesures de l’ARN du VIH et les antécédents de traitement ont été utilisés pour déterminer, à chaque mesure du VIH, l’état de risque. En l’absence de traitement ou en ayant toujours eu l’ARN du VIH <50 copies Notez que les erreurs indiquées par # 1 ont été ignorées Les risques intermédiaires # 2 ont été définis comme virémie détectable ≤500 copies sans suppression virologique subséquente & lt; 50 copies sur la même thérapie défini comme 2 ARN du VIH consécutifs> 500 copies ou 1 ARN du VIH> 500 copies et arrêt ou modification de l’échec virologique du traitement La simulation de la résistance a été effectuée comme suit: aux transitions vers les états à risque plus élevé indiqués par # 2 et # 3, panneau supérieur, un nombre aléatoire entre 0 et 1 a été tiré si ce nombre dépassait le risque de résistance estimé à partir du panel central des tests de résistance génotypique, données présentées dans le tableau supplémentaire 1; On a supposé que les mutations de résistance, correspondant à l’exposition actuelle aux traitements antirétroviraux, étaient apparues en bas. Calendrier d’émergence indiqué par des flèches, le panneau supérieur était placé au hasard entre l’événement à risque, c.-à-d. Par exemple, si ce patient qui présentait auparavant un risque intermédiaire sur un traitement par inhibiteur de protéase non amplifié a connu le premier échec virologique sur un traitement combiné comprenant des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, cet individu avait un taux de 702%. chance d’avoir au moins 1 mutation de résistance détectée par un test génotypique Tableau supplémentaire 1; En ligne seulement Pour simuler l’émergence de la résistance chez cet individu, il a été décidé si la mutation était survenue avec une probabilité de 702% et si oui, quand l’événement a eu lieu, entre la dernière charge virale indétectable et la première charge virale. 500 copies / mL Ces décisions étaient régies par des tirages de nombres aléatoires uniformément répartis allant de 0 à 1; si ce nombre était inférieur ou égal au risque actuel pour les mutations ici 0702, alors des mutations étaient supposées être présentes De même, un nombre aléatoire a déterminé la fraction de la distance absolue entre la dernière charge indétectable et la première charge virale> 500 à l’événement a eu lieu Ces procédures ont été répétées 100 fois pour générer 100 jeux de données, dans lesquels les événements d’émergence de résistance ont été attribués de manière aléatoire, mais en tenant compte des profils de risque des patients

Abréviations: 3TC, lamivudine; AZT, zidovudine; EFV, éfavirenz; FTC, emtricitabine; LPV, lopinavir; Mut, type de mutations; NFV, nelfinavir; INNTI, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse; Prob Res, probabilité d’émergence de la résistance; TDF, ténofovir

Analyses statistiques

Les principaux résultats de l’étude étaient l’émergence de toute mutation des 5 groupes et l’émergence d’une pharmacorésistance de classe triple, définie comme la présence de ≥1 mutation des groupes NNRTI et PI et ≥1 de l’un des 3 groupes de mutations NRTI Mutations pharmacorésistantes observées dans l’état de risque le plus faible Tableau supplémentaire 1; [17] Chaque ensemble de données de résistance imputée a été analysé par des modèles de régression de Cox univariable et multivariable pour estimer le risque relatif d’apparition de pharmacorésistance dans les 5 groupes de traitement initiaux. Les analyses ont été censurées après 6 ans de suivi, et les comparaisons ont été menées en intention de traiter, ce qui signifie que les patients qui ont subi des changements dans leurs schémas de première ligne étaient également Les rajustements dans le modèle multivarié comprenaient l’âge, le sexe, l’ethnicité, le groupe à risque et le taux d’ARN du VIH et le nombre de CD4 au début du traitement. , la gamme comprenant 95% de toutes les estimations L’étude de simulation a été réalisée à l’aide du logiciel Stata SE, version 112 StataCorp

RÉSULTATS

Population étudiée

Un total de 1139 patients recevant NNRTI et 1124 patients recevant PI / r ont été inclus. Les caractéristiques de base, stratifiées par cART reçues, sont montrées dans le tableau 1. Les patients recevant de nouveaux traitements basés sur EFVTDF ou ATZ / r avaient tendance à avoir des numérations CD4 plus élevées. avec un plus grand prétraitement, les charges virales ont tendance à recevoir plus fréquemment des régimes à base de PI / r, comme indiqué par les 75e percentiles supérieurs du taux d’ARN du VIH initial dans les 2 types de traitements à base de lopinavir, par rapport aux autres groupes. [18, 19]

Tableau 1 Caractéristiques des groupes de traitement Variable EFV / AZT / 3TC EFV / TDF / FTC ou 3TC LPV / AZT / 3TC ATV / RTV / TDF / FTC ou 3TC Valeur LPV / TDF / FTC ou 3TC P Nombre de patients 524 615 573 250 301 Mode d’acquisition du VIH & lt; 001 Contacts hétérosexuels 280 534% 258 420% 281 490% 86 344% 127 422% Consommation intraveineuse de drogues 64 122% 38 62% 65 113% 35 140% 32 106% Contacts homosexuels 180 344% 319 519% 227 396% 129 516% 142 472% Sexe féminin 166 317% 120 195% 197 344% 53 212% 77 256% & lt; 001 Âge médian à la date de référence IQR 38 32-44 40 33-46 36 30-44 40 34-46 40 34-46 & lt; 001 Ethnicité 326 Blanc 393 750% 464 754% 421 735% 206 824% 224 744% Noir 85 162% 91 148% 99 173% 26 104% 48 159% Inconnu / Autre 46 88% 60 98% 53 92% 18 72% 29 96% Nombre médian de cellules CD4 à l’inclusion IQR 196 110-288 242 154-317 219 110-357 244 160-323 209 92 303 & l 001 Logian de base médian 10 Niveau d’ARN du VIH IQR 5 45-55 47 43-52 51 46-57 49 44-52 5 44-55 & 001 Année médiane de l’ART débutant IQR 2002 2001-2004 2007 2006-2008 2005 2003 -2007 2008 2006-2009 2007 2006-2008 & lt; 001 Variable EFV / AZT / 3TC EFV / TDF / FTC ou 3TC LPV / AZT / 3TC ATV / RTV / TDF / FTC ou 3TC LPV / TDF / FTC ou 3TC P valeur Non des patients 524 615 573 250 301 Mode d’acquisition du VIH & lt; 001 Contacts hétérosexuels 280 534% 258 420% 281 490% 86 344% 127 422% Consommation intraveineuse de drogues 64 122% 38 62% 65 113% 35 140% 32 106% Homosexuels contacts 180 344% 319 519% 227 396% 129 516% 142 472% Sexe féminin 166 317% 120 195% 197 344% 53 212% 77 256% & lt; 001 Âge médian à la ligne de base IQR 38 32-44 40 33-46 36 30-44 40 34-46 40 34-46 & 001 Ethnicité 326 Blanc 393 750% 464 754% 421 735% 206 824% 224 744% Noir 85 162% 91 1 48% 99 173% 26 104% 48 159% Inconnu / Autre 46 88% 60 98% 53 92% 18 72% 29 96% Nombre médian de CD4 au départ IQR 196 110-288 242 154-317 219 110-357 244 160- 323 209 92-303 & lt; 001 Log médiane de référence 10 Taux d’ARN du VIH IQR 5 45-55 47 43-52 51 46-57 49 44-52 5 44-55 & lt; 001 Année médiane de traitement antirétroviral initiation IQR 2002 2001-2004 2007 2006 -2008 2005 2003-2007 2008 2006-2009 2007 2006-2008 & lt; 001 Abréviations: 3TC, lamivudine; ART, thérapie antirétrovirale; ATV, atazanavir; AZT, zidovudine; EFV, éfavirenz; FTC, emtricitabine; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; IQR, intervalle interquartile; LPV, lopinavir; RTV, boosté au ritonavir; TDF, ténofovirVoir GrandCaractéristiques de la population étudiée lors de la dernière visite de suivi ou à la sixième année après le début du traitement, selon la première éventualité, sont présentées au tableau 2 Sur une période de suivi moyenne de 45 ans, 325 personnes 144% des cas d’émergence de pharmacorésistance, c.-à-d. virémie faible au cours de la TARa et 109 48% ont échoué virologiquement au moins 1 traitement. Le tableau 2 indique qu’étant une femme de race noire, ayant contracté l’infection par le VIH par contact hétérosexuel. Le nombre de cellules CD4 ≤200 cellules / μL était associé à un échec virologique Parmi toutes les personnes ayant présenté un événement à risque intermédiaire ou un échec virologique, 21% et 64%, respectivement, présentaient des TJB supplémentaires. Tableau supplémentaire 2; en ligne seulement Aucun biais de test majeur n’a été détecté, hormis la constatation que les événements de risque plus récents étaient moins susceptibles d’avoir des données génotypiques correspondantes. Ceci est attribuable à deux facteurs: d’abord, il y a un certain délai pour transférer les données GRT au SHCS; , des changements de traitement dus à un échec suspect du traitement ont souvent eu lieu à des charges virales plasmatiques ≤500 copies / mL au cours des dernières années, ce qui affecte les chances de succès du génotypage viral [20]

Tableau 2Caractéristiques de la population étudiée 6 ans après le début du traitement ou la date du dernier suivi Première caractéristique Traitement toujours optimal n = 1829 Virémie de bas niveau sous TARV n = 325 Échec du traitement virologique n = 109 Type de traitement initial INNTI Efavirenz / zidovudine / lamivudine ou emtricitabine 403 220% 74 228% 47 431% Efavirenz / ténofovir / lamivudine ou emtricitabine 539 295% 58 178% 18 165% Boosté IP Lopinavir / zidovudine / lamivudine ou emtricitabine 446 244% 100 308% 27 248 % Augmentation de l’atazanavir / ténofovir / lamivudine ou de l’emtricitabine 199 109% 42 129% 9 83% Lopinavir / ténofovir / lamivudine ou emtricitabine 242 132% 51 157% 8 73% Caractéristiques selon les états à risque Sexe féminin 482 264% 91 280% 40 367% Médiane âge IQR 39 32-45 38 31-46 35 30-42 Ethnicité Blanc 1398 764% 241 742% 69 633% Noir 258 141% 60 185% 31 284% Inconnu / Autre 173 95% 24 74% 9 83% Mode d’acquisition du VIH Contacts hétérosexuels 806 441% 161 495% 65 596% Consommation de drogues par voie intraveineuse 179 98% 40 123% 15 138% Homosexuels contacts 844 461% 124 382% 29 266% Cellules CD4 initiales médianes / μL IQR 228 138-321 204 105-303 166 48-263 Ligne de base CD4 ≤200 cellules / μL 761 416% 158 486% 64 587% Ligne de base médiane log10 ARN du VIH IQR 49 44-53 52 48-56 50 46-57 RNA VIH de base ≥5 log10 copies / mL 773 423% 200 615% 56 514% Année médiane de traitement antirétroviral initiation IQR 2006 2004-2008 2006 2003-2008 2004 2002-2006 Jamais avait une TJB dans l’état actuel 140 77% 67 206% 69 633% Parmi ceux avec TJR, jamais de résistance détectée 11 79% 28 418% 46 667% Traitement au dernier suivi avant ou à l’année 6 2 ou 3 INTI 1 boosté PI 747 408% 174 535% 55 505% 2 ou 3 INTI 1 INNTI 922 504% 95 292% 25 229% 2 ou 3 INTI 1 non boosté PI 26 14% 8 25% 4 37% Trizivir zidovudine / lamivudine / abacavir 85 46% 11 34% 2 18% ≤3 NRTIs excl Trizivir 24 13% 21 65% 7 64% Autres combinaisons, par exemple, NNRTIPI , mono PI 25 14% 16 49% 16 147% Temps médian de suivi en années IQR 39 20-53 38 18-52 49 35-55 Meurt avant l’année 6 36 20% 16 49% 4 37% Perdu de suivi avant l’année 6 176 96% 50 154% 31 284% Caractéristique Traitement toujours optimal n = 1829 Virémie de bas niveau sous ART n = 325 Échec du traitement virologique n = 109 Type de combinaison initiale INNTI Efavirenz / zidovudine / lamivudine ou emtricitabine 403 220% 74 228% 47 431% Efavirenz / ténofovir / lamivudine ou emtricitabine 539 295% 58 178% 18 165% Boosté PI Lopinavir / zidovudine / lamivudine ou emtricitabine 446 244% 100 308% 27 248% Boosté atazanavir / ténofovir / lamivudine ou emtricitabine 1 99 109% 42 129% 9 83% Lopinavir / ténofovir / lamivudine ou emtricitabine 242 132% 51 157% 8 73% Caractéristiques selon les états à risque Sexe féminin 482 264% 91 280% 40 367% Âge médian IQR 39 32-45 38 31- 46 35 30-42 Ethnicité Blanc 1398 764% 241 742% 69 633% Noir 258 141% 60 185% 31 284% Inconnu / Autre 173 95% 24 74% 9 83% Mode d’acquisition du VIH Contacts hétérosexuels 806 441% 161 495% 65 596% Utilisation de drogues intraveineuses 179 98% 40 123% 15 138% Contacts homosexuels 844 461% 124 382% 29 266% Cellules CD4 initiales médianes / μL IQR 228 138-321 204 105-303 166 48-263 Données de base CD4 ≤200 cellules / μL 761 416% 158 486% 64 587% Valeur initiale médiane log10 VIH ARN IQR 49 44-53 52 48-56 50 46-57 Indice de référence VIH ≥ 5 log10 copies / ml 773 423% 200 615% 56 514% Année médiane de ART initiation IQR 2006 2004-2008 2006 2003-2008 2004 2002-2006 Jamais eu une TJR dans l’état actuel 140 77% 67 206% 69 633% Parmi ceux avec TJR, jamais de résistance détectée 11 79% 28 418% 46 667% Traitement au dernier recul avant ou à l’année 6 2 ou 3 INTI 1 boosté PI 747 408% 174 535% 55 505% 2 ou 3 INTIs 1 INNTI 922 504% 95 292% 25 229% 2 ou 3 INTIs 1 PI non boosté 26 14% 8 25% 4 37% Trizivir zidovudine / lamivudine / abacavir 85 46% 11 34 % 2 18% ≤3 NRTIs excl Trizivir 24 13% 21 65% 7 64% Autres combinaisons, par exemple, NNRTIPI, mono PI 25 14% 16 49% 16 147% Temps médian de suivi en années IQR 39 20-53 38 18- 52 49 35-55 Décédé avant l’année 6 36 20% 16 49% 4 37% Perte de suivi avant l’année 6 176 96% 50 154% 31 284% Abréviations: traitement antirétroviral; GRT, test de résistance aux médicaments génotypiques; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; IQR, intervalle interquartile; INNTI, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse; NRTI, inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse; IP, inhibiteur de la protéaseView Large

Taux de Résistance Emergence

Les taux d’émergence des mutations en intention de traiter à partir de la simulation sont présentés au tableau 3. Le groupe EFVAZT présentait les taux les plus élevés avec 26 événements pour 100 personnes-années d’exposition au traitement, tandis que les 4 autres groupes affichaient des taux entre 145 ATZ / rTDF et 192 événements EFVTDF par 100 personnes-années Ce taux plus élevé d’émergence de mutation chez les patients traités par EFVAZT a été partiellement déterminé par la détection fréquente de la mutation 3TC M184V, plus de deux fois plus fréquente que dans tout autre groupe de traitement. dans les taux de mutation globaux entre EFVAZT et le second groupe NNRTI EFVTDF, alors que les taux de mutations NNRTI étaient comparables entre les 2 groupes NNRTI

Tableau 3Nombre simulé et taux de survenue de mutations spécifiques sur 100 simulations Runsa EFV / AZT / 3TC n = 524 EFV / TDF / FTC ou 3TC n = 615 LPV / AZT / 3TC n = 573 LPV / TDF / FTC ou 3TC n = 301 ATV / RTV / TDF / FTC ou 3TC n = 250 Nombre d’années-personnes de suivi 3274 1722 2592 883 622 Mutations IAS-USA Nombre d’événements 85 81-88 33 30-36 49 46-52 17 15-18 9 8 -11 Taux pour 100 personnes-années 260 223-296 192 148-241 190 149-238 191 122-255 145 079-230 M184V / I Nombre d’événements 66 62-69 13 11-15 32 28-35 9 7-10 3 2-4 Taux pour 100 personnes-années 197 163-234 074 051-103 121 086-161 099 044-135 047 0-096 Mutations de l’analogue de la thymidine Nombre d’événements 25 23-28 3 2-4 6 5-8 3 2 -4 0 0-0 Taux pour 100 personnes-années 071 050-096 017 002-028 022 011-037 032 0-055 0 0-0 Autres mutations NRTI Nombre d’événements 9 8-11 12 9-15 11 9-13 3 2-4 2 1-3 Taux pour 100 années-personnes 025 011-045 068 028-113 040 018-063 033 0-077 031 0-080 INNTI mutations Nombre d’événements 58 55-62 26 24-28 28 25-30 6 5-8 3 3-4 Taux pour 100 personnes-années 171 140-203 149 108-186 105 076-134 066 033-1 048 016-096 Mutations PI Nombre d’événements 21 19-24 6 4-7 17 14-19 8 6-9 5 4-6 Taux pour 100 personnes-années 059 039-082 034 011-056 063 034-094 088 043-156 079 016- 146 Mutations contre 3 classes Nombre d’événements 11 10-13 3 2-4 6 4-7 1 1-2 0 0-1 Taux pour 100 personnes-années 031 017-048 017 0-034 022 007-037 011 0-033 0 0-032 EFV / AZT / 3TC n = 524 EFV / TDF / FTC ou 3TC n = 615 LPV / AZT / 3TC n = 573 LPV / TDF / FTC ou 3TC n = 301 ATV / RTV / TDF / FTC ou 3TC n = 250 années-personnes de follo w-up 3274 1722 2592 883 622 Mutations IAS-USA Nombre d’événements 85 81-88 33 30-36 49 46-52 17 15-18 9 8-11 Taux pour 100 personnes-années 260 223-296 192 148-241 190 149-238 191 122-255 145 079-230 M184V / I Nombre d’événements 66 62-69 13 11-15 32 28-35 9 7-10 3 2-4 Taux pour 100 personnes-années 197 163-234 074 051 -103 121 086-161 099 044-135 047 0-096 Mutations de l’analogue de la thymidine Nombre d’événements 25 23-28 3 2-4 6 5-8 3 2-4 0 0-0 Taux pour 100 personnes-années 071 050-096 017 002-028 022 011-037 032 0-055 0 0-0 Autres mutations NRTI Nombre d’événements 9 8-11 12 9-15 11 9-13 3 2-4 2 1-3 Taux pour 100 personnes-années 025 011 -045 068 028-113 040 018-063 033 0-077 031 0-080 Mutations des INNTI Nombre d’événements 58 55-62 26 24-28 28 25-30 6 5-8 3 3-4 Taux pour 100 personnes-années 171 140-203 149 108-186 105 076-134 066 033-1 048 016-096 Mutations PI Nombre d’événements 21 19- 24 6 4-7 17 14-19 8 6-9 5 4-6 Taux pour 100 personnes-années 059 039-082 034 011-056 063 034-094 088 043-156 079 016-146 Mutations contre 3 classes Nombre d’événements 11 10-13 3 2-4 6 4-7 1 1-2 0 0-1 Taux pour 100 personnes-années 031 017-048 017 0-034 022 007-037 011 0-033 0 0-032 Abréviations: 3TC, la lamivudine; ATV, atazanavir; AZT, zidovudine; EFV, éfavirenz; FTC, emtricitabine; IAS-USA, Société internationale du sida-États-Unis; LPV, lopinavir; INNTI, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse; NRTI, inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse; PI, inhibiteur de protéase; RTV, boosté au ritonavir; TDF, ténofoviraAnalyses ont été réalisées en intention de traiter, ce qui signifie que les événements d’émergence de résistance survenant sur les dernières lignes de régimes étaient toujours attribués au groupe de traitement de première ligne. Les données sont présentées comme médiane IQR pour le nombre d’événements ou médiane 25e -975th percentiles for ratesView LargeAnalyses des origines des mutations en termes de strate à risque ont montré que, dans tous les groupes de traitement, près des deux tiers des mutations médianes sur 100 simulations, 65% ont émergé alors que les individus avaient des charges virales détectables ≤500 copies / mL pendant le traitement Cette proportion était la plus faible dans le groupe EFVAZT 52% et la plus élevée dans le groupe LPVTDF 83%; aussi LPVAZT: 73%; EFVTDF: 69%; ATZ / rTDF: 75%

Analyses temps-à-événement de l’émergence de la résistance

Lors de l’analyse de l’émergence de la résistance avec la méthode de Kaplan-Meier Figure 2, l’incidence cumulée médiane de mutations de pharmacorésistance après 6 ans de suivi était la plus élevée dans le groupe EFVAZT 16% [25e-975e percentile, 14% – 18%], comparé à d’autres types de traitements initiaux EFVTDF: 9% [7% -11%]; LPVAZT: 10% [8% -12%]; LPVTDF: 7% [5% -11%] En raison d’un suivi limité, seule une incidence cumulée de 4 ans a pu être estimée avec une précision adéquate pour le groupe ATZ / rTDF 5% [2% -8%], ce qui était inférieur que le plus faible risque à 4 ans parmi les 4 autres groupes LPVTDF: 7% [5% -10%] Il faut noter que toutes ces estimations étaient plus élevées que les estimations basées sur des résistances médicamenteuses mesurées ou des échecs virologiques. Figure 2 Par exemple, EFVAZT groupe, résistance médicamenteuse mesurée 7% ou échec virologique 10% 6 ans après le début du traitement était considérablement moins fréquent que la résistance simulée 16%

Figure 2View largeTélécharger les courbesKaplan-Meier pour les événements d’échec virologique ligne continue grise foncée, détection de mutations de résistance aux médicaments ligne grise claire observée dans les données ou émergence simulée de résistance aux médicaments sur la base de profils de risque spécifiques au patient ligne pointillée Abréviations: 3TC , lamivudine; ATV / r, atazanavir boosté par le ritonavir; AZT, zidovudine; EFV, éfavirenz; FTC, emtricitabine; LPV, lopinavir; TDF, ténofovirFigure 2VisualTélécharger DiapositivesKaplan-Meier pour les événements d’échec virologique ligne solide gris foncé, détection de mutations de résistance aux médicaments ligne grise claire comme dans les données, ou émergence simulée de résistance aux médicaments sur la base de profils de risque spécifiques au patient ligne pointillée Abréviations : 3TC, lamivudine; ATV / r, atazanavir boosté par le ritonavir; AZT, zidovudine; EFV, éfavirenz; FTC, emtricitabine; LPV, lopinavir; TDF, ténofovirNext, émergence de résistance simulée a été analysée avec des modèles de régression Les rapports de risque médians 25e-975e centile des régressions non ajustées de Cox utilisant EFVAZT comme référence étaient les suivants: EFVTDF: 053 041-068; LPVAZT: 062 049-080; LPVTDF: 050 031-073; et ATVTDF: 040 018-067 Ces estimations ponctuelles ont peu varié lorsque les analyses de régression de Cox ajustées ont été effectuées au tableau 4 et ont fourni des preuves solides de l’infériorité de l’EFV / AZT / 3TC par rapport à l’émergence des pharmacorésistances. La charge d’ARN du VIH ≥100 000 copies / mL au début du traitement et l’appartenance ethnique noire étaient fortement associées à une émergence plus fréquente de résistance aux médicaments génital. Les résultats variaient peu dans les sous-analyses prédéfinies, l’estimation du modèle Cox étant limitée aux individus ayant des charges virales initiales ≥100 000 Dans cette dernière analyse, aucun des trois traitements à base de TDF n’a montré de taux d’émergence de résistance significativement différents, bien que les traitements avec ATZ / r aient maintenu le rapport de risque le plus faible. 037-131], comparé avec LPV 091 [058-134] ou référence EFV

Tableau 4Comparaison des résultats de l’analyse de simulation et des analyses de données conventionnelles utilisant des échecs virologiques & gt; 500 copies / ml VIH ARN ou détection de toute résistance médicamenteuse par test de résistance génotypique comme Endpointsa Mutations IAS-USA simulées Mutations IAS-USA détectées 253 médiane 85 109 Sexe féminin 106 081-136 086 051-144 090 057-140 Âge par année supplémentaire 094 085-107 098 096-100 097 095-100 Origine ethnique Référence Référence Référence Noir 158 111-209 278 155-498 188 112 -317 Inconnu / Autre 089 052-133 079 033-189 092 045-191 Mode d’acquisition du VIH Contacts hétérosexuels Référence Référence Référence Utilisation de drogues par voie intraveineuse 116 081-165 111 051-242 127 070-230 Contact homosexuel 075 056-101 132 076- 232 066 039-111 Ligne de base CD4 ≤200 cellules / μL 114 093-144 139 094-204 170 112 259 RNA VIH de base ≥5 log10 copies / mL 149 119-181 112 076-164 145 095-219 Type de traitement de combinaison initial EFV / AZT / 3TC Référence Référence Référence EFV / TDF / FTC ou 3TC 057 042-076 069 040-118 054 031-094 ATV / TDF / FTC ou 3TC 043 017-083 047 018-120 081 039-168 LPV / AZT / 3TC 063 045-089 051 030-087 057 036-091 LPV / TDF / FTC ou 3TC 055 033- 083 055 026-114 046 021-097 Mutations IAS-USA simulées Mutations IAS-USA détectées Mutations virologiques Nombre d’événements 253 médian 85 109 Sexe féminin 106 081-136 086 051-144 090 057-140 Âge par année supplémentaire 094 085-107 098 096-100 097 095-100 Ethnicité Blanc Référence Référence Référence 158 111-209 278 155-498 188 112-317 Inconnu / Autre 089 052-133 079 033-189 092 045-191 Mode d’acquisition du VIH Hétérosexuel contact Référence Référence Référence Utilisation intraveineuse 116 081-165 111 051-242 127 070-230 Contact homosexuel 075 056-101 132 076-232 066 039-111 CD4 de référence ≤200 cellules / μL 114 093-144 139 094-204 170 112 -259 RNA VIH de base ≥5 log10 copies / mL 149 119-181 112 076-164 145 095-219 Type de traitement de combinaison initial EFV / AZT / 3TC Référence Référence Référence EFV / TDF / FTC ou 3TC 057 042-076 069 040- 118 054 031-094 ATV / TDF / FTC ou 3TC 043 017-083 047 018-120 081 039-168 LPV / AZT / 3TC 063 045-089 051 030-087 057 036-091 LPV / TDF / FTC ou 3TC 055 033 -083 055 026-114 046 021-097 Les chiffres imprimés en gras sont statistiquement significatifs, car leurs intervalles de simulation ou les intervalles de confiance ne contiennent pas la valeur 1Abbreviations: 3TC, lamivudine; ATV, atazanavir; AZT, zidovudine; EFV, éfavirenz; FTC, emtricitabine; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; IAS-USA, Société internationale du sida-États-Unis; LPV, lopinavir; RTV, boosté au ritonavir; TDF, tenofoviraLes données sont présentées comme ratios de risque médian 25e et 975e percentiles sur 100 cycles de simulation, estimations de la colonne 1 ou ponctuelles et intervalles de confiance du rapport de vraisemblance à partir des régressions de risque proportionnel standard de Cox colonnes 2 et 3View Large

Comparaison des résultats de simulation avec des analyses de données standard

Enfin, nous nous sommes efforcés de comparer les résultats de la simulation avec ceux obtenus à partir d’analyses standard du temps et d’événements, avec une défaillance virologique ou une détection de résistance comme points finaux. Bien que non statistiquement significatives, les 4 combinaisons de médicaments présentaient des ratios de risque d’environ la même ampleur que dans l’étude par simulation. De plus, l’ethnicité noire est apparue comme un facteur de risque dans les trois analyses. ≤200 cellules / μL à l’inclusion, ce qui était significativement associé à la détection de mutations de résistance dans l’étude de l’échec virologique, mais pas dans les autres analyses reflétant possiblement un biais de test; Tableau supplémentaire 2; En ligne seulement De plus, bien que les ratios de risque du taux d’ARN du VIH de référence ≥100 000 copies / mL indiquent des associations avec des taux plus élevés dans les trois analyses, la signification statistique n’a été atteinte que dans l’étude de simulation

DISCUSSION

essais cliniques randomisés [24], pour être durable et bien toléré, favorisant ainsi l’adhérence et, éventuellement, réduisant le risque d’émergence de résistance Une autre découverte remarquable était la forte proportion de résistance émergeant des événements à risque intermédiaire, à savoir le niveau d’ARN VIH ≤500 copies / mL, qui plaide pour une surveillance étroite de la thérapie antirétrovirale et des substitutions immédiates du traitement même à des taux d’ARN VIH relativement faibles en cas de suspicion d’échec virologique. Il est probable que plusieurs de ces situations à risque intermédiaire aboutiraient à un échec virologique complet et à une intervention précoce. En raison des difficultés méthodologiques, peu d’études ont tenté d’évaluer l’incidence de la pharmacorésistance avec des INNTI ou un IPP boosté, et les résultats sont difficiles à comparer [9, 22, 25, 26] L’étude la plus similaire à la nôtre a été réalisée par le Groupe de collaboration britannique sur la résistance aux médicaments contre le VIH [ 9] et impliquait une évaluation de 7891 personnes commençant soit un traitement à base de NNRTI à 83%, soit un traitement associant 17% de PI / r. Sur ces 1359 patients, 17% ont présenté un échec virologique; cependant, comme limitation, seulement 48% avaient été génotypés pour des mutations de pharmacorésistance Les auteurs ont rapporté des incidences cumulatives de 149% d’INNTI et 147% d’IP / r pour la détection de toute résistance aux médicaments 6 ans après le début du traitement. Les estimations d’incidence de cette étude étaient de 129% pour le groupe NNRTI groupé et de 90% pour le groupe PI / r groupé. Il convient de noter, cependant, que la majorité de la résistance de notre simulation provenait d’événements à risque intermédiaire qui n’ont pas été pris en compte. En outre, les taux d’échec observés dans notre étude différaient nettement de ceux rapportés par le groupe britannique 5% vs 25%, probablement en raison de la proportion plus élevée d’individus commençant un traitement avec des médicaments plus modernes, tels que TDF ou ATZ / rA Une deuxième étude a analysé l’émergence de pharmacorésistance chez des individus débutant un traitement combiné NNRTI ou PI / r au Danemark [25] Les auteurs ont recensé 247 échecs virologiques parmi 1829 initiateurs de l’ART, dont 23% avaient un génotype données disponibles par rapport à ~ 65% dans notre étude Avec 06 événements pour 100 personnes-années, leur estimation de l’incidence était beaucoup plus faible que notre gamme de taux, 15-26 événements pour 100 personnes-années Tableau 3 Parce que l’étude danoise Ils ont choisi une conception d’étude très prudente, acceptant ainsi une sous-estimation des taux d’événements réels. La validité de nos estimations d’incidence repose sur des hypothèses. L’exactitude de la simulation dépend de la qualité de l’ensemble de données. Mesures de l’ARN et informations sur le traitement En outre, il est important que les estimations de la présence de mutations de résistance ne soient pas affectées indûment par les biais de test. Cette dernière hypothèse peut être considérée comme remplie pour les états à risque élevé et intermédiaire. 2; en ligne seulement Toutefois, ce n’est pas le cas pour les estimations issues de tests génotypiques effectués alors qu’un individu présentait un faible risque d’émergence de résistance. L’estimation des mutations de résistance dans cette strate était d’environ 16% et dépendait principalement de la résistance aux INNTI Tableau supplémentaire 1; Un examen des traitements et des mesures longitudinales des CD4 et des charges virales a révélé que ces tests génotypiques étaient souvent effectués dans des situations où l’historique de traitement d’un patient était incertain ou après ce dernier critère a été responsable de la classification dans la strate à faible risque Bien que ces observations suggèrent l’émergence de mutations de résistance en présence d’une virémie faible. , nous avons choisi d’ignorer ces estimations de risque de la strate de risque la plus basse pour la simulation, car il n’était pas possible d’identifier spécifiquement ces risques élevés. De plus, une simulation de résistance dans les strates à faible risque sur la base des probabilités observées 1; Pour conclure, cette approche de simulation nouvellement développée complète les avancées méthodologiques récentes dans l’estimation de la prévalence de pharmacorésistance chez les individus exposés au TAR. Le concept peut facilement être appliqué à tout contexte d’observation avec des données de traitement et de données génotypiques correspondantes. Malgré la grande variabilité des estimations des paramètres, les estimations d’incidence étaient étonnamment robustes et documentent les progrès continus du traitement du VIH, marqués par des réductions de l’émergence de la résistance et des proportions accrues d’individus traités avec des taux d’ARN du VIH indétectables

Remarques

Remerciements

Nous remercions les patients participant au SHCS pour leur engagement; toutes les infirmières de l’étude et les médecins d’étude pour leur travail inestimable; les travailleurs des centres de données pour la gestion des données; le personnel de tous les laboratoires d’essais de résistance pour leur travail de qualité; et le personnel de SmartGene pour fournir un service de base de données impeccable

Aide financière

Ce travail a été soutenu par la subvention SNF 3247B0-112594 de la Fondation nationale suisse de la science à H F G, S Y et B L; 324730-120793 à H F G; 324730-130865 à H F G et financé dans le cadre de l’étude suisse sur la cohorte VIH, avec le soutien de la subvention 33CS30-134277 du Fonds national suisse de la recherche et des projets SHCS 470, 528, 569; la Fondation pour la recherche SHCS, subvention du septième programme-cadre de la Communauté européenne, FP7 / 2007-2013, dans le cadre de la subvention du Réseau collaboratif de lutte contre le VIH et le sida (223131); et par une autre subvention de recherche de l’Union Bank of Switzerland, au nom d’un donateur à HFG, et une subvention de recherche illimitée de Tibotec, Suisse à HFG. Un soutien supplémentaire a été fourni par la Fondation Novartis, anciennement Ciba-Geigy Jubilee Foundation et par une subvention du Fonds national suisse de la recherche PBEZP3-125726 à V vW Les bailleurs de fonds n’ont joué aucun rôle dans la conception de l’étude, la collecte et l’analyse des données, la décision de publier ou la préparation du manuscrit

Conflits d’intérêts potentiels

H F G a été conseiller et / ou consultant pour GlaxoSmithKline GSK, Abbott, Gilead, Merck Sharp & amp; Dohme MSD, Novartis, Boehringer Ingelheim, Roche, Tibotec, Jansen-Cilag, et Bristol-Myers Squibb BMS et a reçu des subventions de recherche et d’éducation sans restriction de Roche, Abbott, BMS, GSK, Gilead, Pfizer, ViiV Healthcare, Tibotec et MSD SY a participé aux conseils consultatifs de BMS et Tibotec et a reçu des subventions de voyage de GSK et MSD MC a reçu des subventions de voyage de Abbott, Boehringer Ingelheim, et Gilead EB a été conseiller et / ou consultant pour Gilead et Abbott ; a été membre d’un comité consultatif de ViiV, Gilead, Tibotec, Pfitzer et MSD; a reçu des subventions de recherche de Gilead et Abbott; et a reçu des bourses de voyage de BMS, Gilead, ViiV, MSD, Abbott et Tibotec. PLV a été membre des conseils consultatifs de MSD, Tibotec, Gilead et ViiV et a reçu un paiement pour des conférences de Gilead, Tibotec et GSK H L’institution F a reçu de l’argent de la participation aux conseils consultatifs de ViiV Healthcare, BMS, Gilead, MSD, Boehringer-Ingelheim et Janssen et a reçu des subventions éducatives ou de recherche sans restriction d’Abbott, ViiV Healthcare, BMS, Roche, Gilead, MSD et Janssen -Cilag Tous les autres auteurs: Aucun conflit signaléTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulguésLes membres de l’étude de cohorte VIH suisse sont Barth J, Battegay M , Bernasconi E, Böni J, Bucher HC, Bürgisser P, C Burton-Jeangros, Calmy A, Cavassini M, Cellerai C, Egger M, Elzi L, Fehr J, Flepp M, Francioli P Président de la SHCS, Furrer H Président de t le Comité clinique et de laboratoire, Fux CA, Gorgievski M, Günthard H Président du Conseil scientifique, Hasse B, Hirsch HH, Hirschel B, Hösli I, Kahlert C, Kaiser L, Keizer O, Kind C, Klimkait T, Kovari H, Ledergerber B, Martinetti G, Martinez de Tejada B, Müller N, Nadal D, Pantaleo G, Rauch A, S Regenass, Rickenbach M Chef du Centre de données, Rudin C Président de la mère & amp; Substudy Child, Schmid P, Schultze D, F Schöni-Affolter, J Schüpbach, Speck R, P Taffé, Telenti A, Trkola A, Vernazza P, von Wyl V, R Weber, Yerly S