Infections chez 252 patients atteints d’immunodéficience variable commune

Contexte L’immunodéficience variable commune est caractérisée par des infections récidivantes et une production défectueuse d’immunoglobulines. Méthodes L’étude nationale française DEFI a recruté des patients adultes atteints d’hypogammaglobulinémie primaire. Les événements cliniques avant inclusion ont été analysés rétrospectivement à ce moment-là. Résultats d’avril 2004 à avril 2007 avait reçu un diagnostic d’immunodéficience variable commune; L’âge médian au premier symptôme était de 19 ans. L’âge médian au premier diagnostic d’immunodéficience variable était de 339 ans. Le délai médian de diagnostic était de 156 ans pour les 138 patients présentant des symptômes initiaux. avant 1990 et 29 ans pour les 114 patients présentant les symptômes initiaux de 1990 au moment de l’étude Les premiers symptômes les plus fréquents étaient les infections des voies respiratoires supérieures: bronchite chez 38% des patients, sinusite 36%, pneumonie 31% et / ou bronchiectasie 14% Dans l’ensemble, 240 patients présentaient des symptômes respiratoires. Une pneumonie a été rapportée chez 147 patients; Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae ont été documentés dans 46 et 17 cas respectivement Des diarrhées récidivantes ou chroniques ont été rapportées chez 118 patients Giardia 35 cas, Salmonella 19 et Campylobacter 19 infections plus fréquents chez des patients présentant une immunoglobuline A indétectable P & lt; 001 Infections persistantes et besoin d’antibiotiques malgré la substitution d’immunoglobulines corrélée à un déficit sévère des lymphocytes B à commutation de mémoire P = 003 mais pas aux concentrations minimales d’immunoglobulines G P = 55Conclusion Bien que réduite au cours de la dernière décennie, le retard du diagnostic d’immunodéficience variable commune reste inacceptable La récurrence d’une infection des voies respiratoires supérieures ou d’une pneumonie doit conduire à une évaluation systématique de l’immunoglobuline sérique

L’immunodéficience variable commune est caractérisée par une production déficiente d’immunoglobulines [1] C’est l’immunodéficit primaire symptomatique la plus fréquente chez l’adulte L’épidémiologie et la prévalence du DICV sont peu connues Les seules estimations disponibles suggèrent une prévalence d’environ 1 cas pour 30 000 personnes blanches. moins fréquente chez les personnes de race noire et rare chez les personnes de race noire La fréquence de la maladie est de 20% à 25% [2] La DICV est un syndrome complexe qui comprend probablement plusieurs maladies distinctes. Plusieurs classifications ont été proposées en fonction des anomalies phénotypiques. Les lymphocytes B mémoires à circulation circulante sont observés chez plus de la moitié des patients affectés et corrélés à la sévérité des infections et aux complications lymphoprolifératives non infectieuses [3-5] Seuls quelques cas sont des maladies mendéliennes monogéniques. Des mutations homozygotes du gène ICOS et une déficience en CD19 été rapporté dans quelques familles [6-8] Autres que le Dans de rares cas, des mutations du gène TACI ont été rapportées avec une fréquence allélique élevée chez les patients atteints de DICV, et certaines mutations homozygotes pourraient être responsables de la maladie [9, 10] Les principales caractéristiques cliniques sont des infections récurrentes des voies respiratoires. affectent également le SNC, les voies digestives, la peau et les tissus mous Chez certains patients, la diarrhée chronique est le principal symptôme de la maladie. Des parasites tels que Giardia intestinalis sont responsables de diarrhées récidivantes, alors que la lymphoprolifération, l’atrophie villositaire ou les lésions inflammatoires sont associées. diarrhée chronique Les maladies non infectieuses, telles que les maladies auto-immunes, l’hyperplasie lymphoïde et la maladie granulomateuse systémique, peuvent également révéler ou compliquer la DICV [11-13] L’administration à long terme d’immunoglobulines réduit l’incidence de l’infection. infections des voies respiratoires supérieures URTIs qui conduisent à des dommages permanents aux poumons, et le niveau de creux optimal f ou les IgG sériques sont en discussion [14-20] DEFI est une étude nationale française sur les adultes atteints d’immunodéficience primaire avec hypogammaglobulinémie. Au sein de cette population, nous avons pu décrire les caractéristiques cliniques des 252 patients ayant reçu un diagnostic de DICV

Méthodes

Le réseau DEFI a été créé pour collecter les données cliniques et biologiques des patients adultes atteints d’hypogammaglobulinémie primaire et de leurs parents au premier degré Les critères d’inclusion étaient une hypogammaglobulinémie avec un taux sérique d’IgG <5 g / L, un taux d'IgA <07 g / L Les critères d'exclusion étaient l'hypogammaglobulinémie secondaire et le refus du consentement à la participation. Les patients ont été inclus de façon prospective dans l'étude, et les échantillons de sang ont été recueillis, analysés et stockés. Les données cliniques ont été rétrospectivement collecté à ce moment-là Pour chaque patient, un dossier clinique comprenait une analyse rétrospective des principales complications infectieuses, auto-immunes, lymphoprolifératives et tumorales du patient. Un pedigree a été établi et le génotype HLA de chaque patient a été déterminé. l'inclusion a été utilisée pour déterminer les phénotypes complets des cellules B et T au même laboratoire de référence pour tous les patients. Aliquotes, congelés et stockés. Une analyse des taux sériques d'IgG, d'IgA et d'IgM a été effectuée pour tous les patients. Tous les patients ont donné leur consentement éclairé, y compris l'inclusion dans les études génétiques, et l'étude a été approuvée par le comité d'éthique local La base de données cliniques et biologiques est centralisée au Département d'Immunologie Clinique, Hôpital Saint-Louis à ParisHere, nous présentons les caractéristiques cliniques des 252 patients inclus dans l'étude qui ont reçu un diagnostic de DICV Tous avaient 1 une diminution marquée du taux d'IgG au moins 2 SD en dessous de la moyenne pour l'âge et une diminution marquée d'au moins 1 des isotypes IgM ou IgA, 2 un diagnostic d'immunodéficience à l'âge & gt; ans, et 3 aucune autre cause d'hypogammaglobulinémie [1] En outre, le séquençage systématique des gènes de l'AICDA chez tous les patients et pour Btk, SH2D1A et TNFSF5 chez les patients masculins a exclu quasiment tous Les comparaisons statistiques ont été basées sur le test de Wilcoxon non paramétrique pour deux groupes de variables continues et ont été basées sur le test de Kruskal-Wallis pour plusieurs groupes de variables continues Proportions de les patients ont été comparés entre les groupes en utilisant le test χ2 ou le test exact de Fisher Toutes les valeurs de P rapportées sont à 2 faces Les analyses statistiques ont été effectuées en utilisant Stata, version 92 Stata

Résultats

Population étudiée Entre avril 2004 et avril 2007, 341 patients ont participé à l’étude. Au moment de l’analyse, les données complètes étaient disponibles pour seulement 334 patients, dont 252 atteints de DICV Autres diagnostics: déficit en sous-classe d’IgG 19 patients, IgA avec ou sans sous-classe d’IgG carence 14, carence en IgM 12, syndrome bon 9, agammaglobulinémie liée au chromosome X 14, syndrome lymphoprolifératif lié au chromosome 2 et autres diagnostics 12 Les patients atteints de DICS comprenaient 241 parents différents. Il y avait 110 patients masculins 437% et 142 femmes 563%, avec un âge médian de 44 ans, 12-87 ans à l’évaluation La plupart d’entre eux 228 [901%] étaient blancs Seulement 1 patient français des Antilles était d’ascendance noire La consanguinité était rapportée comme étant certaine dans 13 familles 54% et comme possible dans 15 62% des cas sporadiques représentaient 200 cas, alors que 52 cas familiaux 206% comprenaient 41 familles multiplexes Les familles affectées ont été invitées à entrer dans l’étude en tant que «patients»

Diagnostic

Premiers symptômes Les premiers symptômes sont survenus à un âge médian de 19 ans Chez 102 patients 40%, les symptômes étaient présents avant l’âge de 15 ans et étaient présents chez 35 de ces 102 patients avant l’âge de 5 ans Figure 1a L’âge médian à l’apparition des symptômes 126 ans pour les patients de sexe masculin et 244 ans pour les femmes P = 001 Les premiers symptômes les plus fréquents étaient les URTI, comme la bronchite chez 96 patients et la sinusite 91 La pneumonie était la première complication chez 50 patients obèse. 58 patients et septicémie ou méningite chez 11 patients et 5 patients, respectivement tableau 1 La cytopénie auto-immune, la diarrhée chronique et la splénomégalie ont été notées comme les premiers symptômes chez 10%, 7% et 6% des patients, respectivement tableau 1

Figure 1View largeDownload slideAge aux premiers symptômes a et au diagnostic commun d’immunodéficience variable b chez 252 patients de l’étude DEFIFigure 1Voir grandDownload slideAge aux premiers symptômes a et au diagnostic commun d’immunodéficience variable b chez 252 patients de l’étude DEFI

Tableau 1View largeTélécharger les diapositives de 252 patients présentant une immunodéficience variable communeTable 1View largeDownload slideSymptômes de 252 patients présentant une immunodéficience variable communeSymptômes au diagnostic Le diagnostic du DICV a été déterminé à un âge médian de 339 ans Chez 31 patients 12%, le diagnostic a été établi avant 15 ans de âge Figure 1b L’âge médian au diagnostic était de 305 ans pour les hommes et de 366 ans pour les femmes P = 001 La pneumonie était le symptôme le plus fréquent chez 31% des patients, mais la bronchite 28%, la sinusite 21% et la bronchiectasie 14 Des cas de splénomégalie ont été observés chez 8% des patients. Une cytopénie auto-immune a révélé une DICS chez 9% des patients et une diarrhée chronique chez 7% des patients. Tableau 1Immunoglobulines sériques au diagnostic Le taux médian d’IgG sérique au diagnostic était de 23 g / L, 004-64 g / L, et 104 patients 41% avaient des niveaux <2 g / L Le niveau médian d'IgA sérique était de 014 g / L, 001-33 g / L; 102 patients 40% avaient des niveaux <008 g / L Le niveau médian d'IgM sérique était de 022 g / L, 001-107 g / L; 39 patients 15% avaient des taux <008 g / L Chez 10 patients 4%, la présence d'une IgG gammapathique monoclonale pour 4 patients, d'IgA pour 2 patients et d'IgM pour 4 patients était responsable d'IgG sériques "normales", d'IgA, Le délai médian de diagnostic était de 69 ans, 0-55 ans. Il était de 156 ans pour les 138 patients pour lesquels les symptômes initiaux avaient eu lieu avant le diagnostic. 1990 et était de 29 ans pour les 114 patients présentant des symptômes initiaux de 1990 au moment de l'étude. Le délai médian de diagnostic était de 14 ans pour les patients pour lesquels les symptômes initiaux avaient eu lieu avant 15 ans et 37 ans pour les patients avec des symptômes initiaux après 15 ans Figure 2 Le retard de diagnostic était similaire chez les hommes et les femmes de 75 ans et 59 ans, respectivement; P = 82

Figure 2View largeDownload slideDelay entre les premiers symptômes et le diagnostic de l’immunodéficience variable commune chez 252 patients de l’étude DEFI La date des premiers symptômes a était avant 1990 pour 138 patients et était après 1990 pour 114, et l’âge aux premiers symptômes b était avant 15 ans Figure 2Voir grandDownload slideDelay entre les premiers symptômes et le diagnostic de l’immunodéficience variable commune chez 252 patients de l’étude DEFI La date des premiers symptômes a était avant 1990 pour 138 patients et était après 1990 pour 114, et l’âge aux premiers symptômes b était avant 15 ans pour 102 patients et était après 15 ans pour 150 patients

Infections chez les patients avec DICV

À l’évaluation, l’âge médian des patients était de 44 ans. Les complications cliniques rapportées dans les dossiers patients sont cumulatives jusqu’au jour de l’inclusion. La période d’observation des premiers symptômes à l’évaluation était de 5329 patients-années et la période d’observation du diagnostic à l’évaluation était de 2587 patients-années Presque tous les patients 230 [91%] de 252 patients présentant des symptômes respiratoires, principalement des infections Tableau 2 Bronchite récurrente et sinusite ont été notés chez 175 patients 69% et 160 patients 63%, respectivement; 92 patients 37% avaient développé une bronchectasie Pneumonie a été rapportée chez 147 patients 58% Seulement 5 patients 2% avaient développé un premier épisode de pneumonie en recevant un traitement de substitution par immunoglobuline Streptococcus pneumoniae a été documenté chez 46 patients 18% et Haemophilus influenzae chez 17 patients 7%

Complications infectieuses chez les patients ayant une immunodéficience variable fréquenteDiscriminationInfectieuse chez les patients présentant une immunodéficience variable communeLa méningite a été rapportée chez 20 patients, comme suit: S pneumoniae chez 8 patients, Neisseria meningitidis chez 2 patients, H influenzae chez 3 patients, virus Coxsackie chez 1 patient, et méningite lymphocytaire chez 6 patients Tous les cas de méningite survenant avant l’instauration de la substitution par immunoglobulines. 118 patients ont présenté des symptômes gastro-intestinaux 47% La diarrhée aiguë a été la complication la plus fréquente chez 67 patients. la culture était plus facile que l’identification des pathogènes responsables d’infections respiratoires aiguës Nos résultats étaient les suivants: l’espèce Giardia était l’agent pathogène dans 35 cas, l’espèce Campylobacter était l’agent pathogène dans 19 cas, l’espèce Salmonella était l’agent pathogène dans 19 cas, Clostri Diarrh difficile était le pathogène dans 5 cas, et Yersinia enterolitica était le pathogène dans 2 cas. Ces infections étaient plus fréquentes chez les patients avec IgA sérique indétectable 47 [36%] de 131 patients que chez les patients avec une production résiduelle d’IgA 19 [16%] 120 patients; P & 001 Aucun patient n’avait d’infection chronique par le virus de l’hépatite B Trois patients avaient une hépatite C chronique. Il faut noter que 2 des 3 patients atteints d’hépatite C chronique ont eu des résultats négatifs au test sérologique; infection détectée par dépistage systématique du virus de l’hépatite C plasmatique RNASome patients atteints d’infections habituellement associées au tableau 2 des anomalies des lymphocytes T Cinquante-cinq patients 22% ont développé des infections inhabituelles et 16 6% ont développé des infections opportunistes Un patient a reçu un diagnostic de sarcome de Kaposi

Autres complications de la DICV

La maladie granulomateuse a été confirmée par des tests histologiques chez 36 patients. 14% Dans la plupart des cas, maladie granulomateuse présentée comme une maladie systémique avec hépatomégalie, splénomégalie, adénopathie et atteinte pulmonaire. Une diarrhée chronique a été notée chez 59 patients 23%; elle était associée à une hyperplasie lymphoïde chez 33 patients 13%, à une atrophie villositaire chez 18 patients 3%, à un granulome chez 7 patients 3% et à des lésions «inflammatoires intestinales» chez 10 patients. Une atrophie du fundus de 4% a été démontrée chez 7 patients Une cytopénie auto-immune sévère a été notée chez 46 patients. 18% Purpura thrombocytopénique immunitaire a été noté chez 37 patients 15% et une anémie hémolytique auto-immune a été notée chez 15 patients 6% Neuf patients 4% ont été considérés comme neutropéniques auto-immunes. diagnostic de maladie auto-immune; les plus communs étaient le vitiligo, le syndrome de Sjögren, la thyroïdite, l’arthrite et l’anémie pernicieuseSixteen patients 63% avaient développé un lymphome Un autre cancer a été rapporté chez 22 patients sans prédominance d’organes inhabituelle Un patient a développé un sarcome de Kaposi

Thérapie de Substitution d’Immunoglobuline

Lors de l’évaluation, 202 patients recevaient 80% d’immunoglobulines polyvalentes par voie intraveineuse ou sous-cutanée. L’efficacité globale du traitement a été rétrospectivement évaluée chez ces patients au cours des 12 mois précédant l’inclusion au tableau 3. Parmi ces patients, 139 avaient reçu des antibiotiques, et 55 avaient nécessité une hospitalisation Parmi ces 202 patients, le taux résiduel médian d’IgG n’a pas été corrélé avec ces marqueurs cliniques d’infection P = 55, P = 52 et P = 30 respectivement

Tableau 3Voir grand DiapositiveTéléchargements pour les 12 mois précédant l’inscription pour 202 patients présentant une immunodéficience variable commune ayant reçu un traitement de substitution par immunoglobuline Tableau 3Voir grand DiapositiveTéléchargements pour les 12 mois avant l’inscription pour 202 patients présentant une immunodéficience variable commune ayant reçu un traitement de substitution par immunoglobuline

Corrélations avec le phénotype des lymphocytes B

Selon la classification européenne, 34 patients 135% présentaient un déficit sévère en cellules B, avec un pourcentage de cellules CD19 ⩽1% B-, et 99 patients 393% présentaient une déficience sévère en cellules B mémoire commutées, avec un pourcentage de cellules IgD-CD27 ⩽ 2% de cellules B smB- Un défaut sévère dans les cellules B à mémoire commutée était associé aux besoins répétés en antibiotiques P = 003 et à un défaut sévère dans les cellules B totales, avec l’évolution vers la bronchiectasie P = 05; Tableau 3

Discussion

Dans le cadre de la série actuelle, le délai médian entre les premiers symptômes de l’immunodéficience et le diagnostic était de 7 ans. Chez 71 patients 28%, les symptômes ont débuté pendant l’enfance, mais la maladie n’a pas été diagnostiquée. le diagnostic de DICV n’a été posé qu’à partir de l’âge adulte. Ce délai était encore plus long lorsque les symptômes commençaient avant l’âge de 15 ans. Les principales raisons de ce retard sont les suivantes: 1 immunodéficience primaire n’est pas suspectée ou envisagée chez l’adulte; et 2 premiers symptômes sont habituellement considérés comme «banaux» Pour la plupart des patients, les premiers symptômes de DICV sont une sinusite récidivante ou une bronchite. Malheureusement, les taux d’immunoglobulines sériques ne sont pas systématiquement testés. La pneumonie et la bronchiectasie semblent plus évocatrices d’immunodéficience , car ils étaient plus fréquemment signalés au moment du diagnostic de DICV. Comme dans d’autres grandes séries de patients avec DICV, plus de la moitié des patients avaient présenté au moins 1 épisode de pneumonie, et comme indiqué ailleurs, S pneumoniae ou H influenzae une pneumonie survient habituellement avant l’introduction de la thérapie de substitution des immunoglobulines [11-13]. La septicémie sévère et / ou la méningite ont également été observées [21] La giardiase est l’infection intestinale la plus fréquente chez ces patients, en particulier chez ceux dont les taux sériques d’IgA sont indétectables [ 22] Les infections à Campylobacter et à Salmonella sont également fréquentes et souvent récurrentesSixteen patients 6% Infections pportunistiques, ce qui suggère un défaut sous-jacent des lymphocytes T Une fréquence similaire 13 [5%] de 248 patients a été notée dans l’étude par Cunningham-Rundles et al. [12] En effet, 12 patients de la présente étude présentaient une numération des CD4. 200 × 106 cellules / L et 5 d’entre elles présentaient des infections opportunistes. En plus de ces cas graves, 55 patients présentaient des infections légères ou modérées suggérant également une anomalie des lymphocytes T Preuve clinique et / ou biologique d’une possible immunodéficience des lymphocytes T Chez les patients atteints de DICV, une prophylaxie appropriée doit être envisagée. Chez les patients atteints de DICV, la splénomégalie est fréquente et associée à une maladie hépatique et une hypertension portale et / ou une hyperplasie lymphoïde et une maladie granulomateuse. Ces deux dernières affections sont souvent associées chez un seul patient. organes distincts ou dans le même échantillon de biopsie [4] Ils peuvent également être diagnostiqués à différents moments de suivi On peut spéculer sur une éventuelle infection La cytopénie auto-immune mérite une attention particulière: 1 il peut s’agir du premier symptôme qui devrait conduire au diagnostic de DICV, et 2 traitements habituels, tels que la corticothérapie et la splénectomie, peuvent augmenter le taux de En effet, en 1993, Hermaszewski et Webster [11] ont rapporté un taux de mortalité élevé chez les patients ayant une DICV après splénectomie. Toutefois, aucune autre morbidité spécifique associée à la splénectomie n’a été rapportée dans une autre série, et Si nécessaire, une splénectomie peut être proposée chez les patients atteints de DICV [24] Dans la présente série, 15 patients ont subi une splénectomie et 1 est décédée d’une infection après injection de cyanocrylate [25] L’antibioprophylaxie postplénectomie et l’éducation du patient sont justifiées. L’efficacité du vaccin antipneumococcique conjugué doit être évaluée Le traitement par rituximab semble être une alternative intéressante chez les patients atteints de DICV, mais son impact sur les odeficience reste inconnue [26] Lors de l’évaluation, 202 80% des patients de l’étude ont été traités par immunoglobulines polyvalentes par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Seulement 63 31% d’entre eux n’avaient reçu aucun antibiotique dans les 12 mois précédant l’inscription. Par comparaison, les patients ayant reçu des antibiotiques au cours de cette période n’étaient pas statistiquement significatifs et ceux qui ne l’avaient pas été. [27] Un défaut sévère dans les lymphocytes B à mémoire commutée était associé à des infections persistantes et à la nécessité Cependant, le délai de diagnostic s’est amélioré depuis 1990. L’URTI «mineure», la pneumonie et la diarrhée sont les complications initiales les plus fréquentes et n’ont généralement pas conduit à une évaluation précoce des taux sériques d’immunoglobulines. La longueur inhabituelle, la récidive ou la gravité de ces infections ou de la pneumonie sh Les complications non-infectieuses, telles que la lymphoprolifération, la maladie granulomateuse ou l’auto-immunité, peuvent également induire en erreur l’approche diagnostique chez certains patients. Bien que des taux sériques élevés d’IgG sériques soient justifiés dans le contexte du traitement de substitution par immunoglobulines, les patients un défaut grave dans les lymphocytes B à mémoire commutée peut encore être infecté et nécessiter une prophylaxie supplémentaire

Groupe d’étude DEFI

Coordination E Oksenhendler Hôpital Saint-Louis, Paris, FranceCentres cliniques France Hôpital Saint-Louis, Paris: C Fieschi, M Malphettes, L Galicier, S Georgin et J P Fermand; Bordeaux: J F Viallard; Limoges: un Jaccard; Tours: C Hoarau et Y Lebranchu; Hôpital Cochin, Paris: A Bérezné et L Mouthon; Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris: M Karmochkine; Marseille: N Schleinitz; Lyon Sud: I Durieu et R Nove-Josserand; Clermont-Ferrand: V Chanet; Montpellier: V Le-Moing; Roubaix: N Juste; Hôtel-Dieu, Paris: C Salanoubat; Reims: R Jaussaud; Hôpital Necker, Paris: F Suarez et O Hermine; Le Mans: P Solal-Celigny; Lille: E Hachulla et G Condette-Wojtasik; Perpignan: L Sanhes; Angers: M Gardembas et I Pellier; Troyes: P Tisserant; Lyon Armée: M Pavic; Dijon: B Bonnotte; Pitié-Salpêtrière, Paris: J Haroche et Z Amoura; Toulouse: L Alric, M F Thiercelin, L Tétou et D Adoue; Nancy: P Bordigoni; Lyon Croix Rousse: T Perpoint; Lyon Hôtel-Dieu: P Síve; Besançon: P Rohrlich; Strasbourg: JL Pasquali et P Soulas-Sprauel; Hôpital Foch, Suresnes: L J Couderc; Montauban: P Giraud; Hôpital Saint-Louis, Pédiatrie, Paris: Un Baruchel; Hôpital de Clermont-Ferrand; Gabriel Montpie: Deleveau Kremlin-Bicêtre: F Chaix Hôpital Trousseau, Paris: J Donadieu; Rouen: F Tron; Bobigny: C Larroche; Aix: A P Blanc; et Nantes: A Masseau et M Hamidou Laboratoires France Pitié-Salpêtrière, INSERM U543, Paris: P Debré, C Schmitt, M ​​Le Garff-Tavernier, B Faideau, H Mkada, G Mouillot et I Théodorou; Immunologie et HLA, Saint-Louis, Paris: C Rabian et M Carmagnat; et Saint-Louis, EA 3963, Paris: C Fieschi, M Malphettes, N Vince, et S GeorginAide à la recherche clinique A De Gouvello et A GardeurGestion des données et statistiques L Gérard

Remerciements

Programme d’appui financier Programme National Maladies Rares 2002, Centre de Référence Déficits Immunitaires Héréditaires CEREDIH, Programme Hospitalier de Recherche Clinique PHRC 2005 Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits