L’effet des suppléments d’ail sur la pharmacocinétique du saquinavir

Les thérapies à base d’herbes médicinales sont largement utilisées, mais leur interaction avec les médicaments conventionnels est peu connue. Cette étude a évalué l’effet des suppléments d’ail sur la pharmacocinétique du saquinavir. Dix volontaires sains ont reçu des doses de saquinavir Fortovase les jours d’étude -, -, et -, et ils ont reçu un total de doses de caplets d’ail pris tous les jours les jours d’étude – Des échantillons de sang ont été obtenus les jours d’étude, et pour la détermination des paramètres pharmacocinétiques plasmatiques du saquinavir. saquinavir moyenne sous la courbe AUC pendant l’intervalle de dosage -h diminué de%, les creux à h après le dosage ont diminué de%, et les concentrations maximales moyennes Cmax ont diminué de% Après la période de lavage, l’AUC, le creux, et Cmax valeurs retournées à% -% de leurs valeurs au départ Les patients doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils combinent des suppléments d’ail avec du saquinavir lorsqu’il est utilisé comme unique Ase inhibiteur

Nous nous sommes intéressés aux effets que les médicaments complémentaires peuvent avoir sur la pharmacocinétique des médicaments antirétroviraux, en particulier les médicaments métabolisés par le cytochrome P CYP, car les personnes infectées par le VIH utilisent fréquemment des plantes médicinales et des compléments alimentaires avec des thérapies conventionnelles. précédemment montré que le millepertuis, un inducteur du CYP, affecte significativement la pharmacocinétique de l’indinavir, qui est un inhibiteur de l’enzyme VIH-protéase du VIH et un substrat connu du CYP car l’ail est l’un des compléments alimentaires les plus couramment utilisés par Nous avons cherché à étudier l’effet de l’ail sur la pharmacocinétique du saquinavir, un inhibiteur de la protéase. La popularité des suppléments d’ail dans notre population clinique peut être liée aux allégations selon lesquelles l’ail a une activité anticholestérol, car l’hypercholestérolémie est un effet secondaire traitement antirétroviral Bien qu’il n’y ait pas de données dans la littérature pour suggérer À l’ail, la pharmacocinétique des inhibiteurs de la protéase serait altérée, des effets in vitro contradictoires sur les effets du CYP sur le CYP Nous avons choisi d’examiner l’effet de l’ail sur le saquinavir plutôt que sur les inhibiteurs de la protéase. Le saquinavir est un substrat connu du CYP et parce qu’il n’induit pas ou n’inhibe pas le métabolisme des médicaments. Puisque nous ne savions pas si l’ail pouvait induire ou inhiber le CYP, étudier l’effet de l’ail sur un inhibiteur de la protéase On s’attend à ce que les effets de l’ail sur le métabolisme du saquinavir modifient considérablement les concentrations plasmatiques du saquinavir en raison de la faible biodisponibilité orale du saquinavir; Le saquinavir est métabolisé avant l’absorption systémique par l’isoforme CYPA du système enzymatique CYP présent dans les entérocytes de l’intestin grêle

Méthodes

Conception de l’étude Nous avons mené une étude longitudinale sur le traitement, la période et la séquence unique. Les critères d’inclusion comprenaient des résultats d’ELISA documentés et de transfert de Western négatifs pour le VIH, l’âge et le poids. Les sujets étaient exclus s’ils avaient fumé l’année précédente, avaient reçu des compléments alimentaires en quelques jours, s’ils avaient des antécédents de réaction indésirable à l’ail ou au saquinavir, étaient enceintes ou allaitaient, recevaient des médicaments concomitants métabolisé via la voie CYP, ou avait une diarrhée persistante ou des antécédents de malabsorption Le plan de l’étude est résumée dans la figure Dans la période, les sujets ont reçu saquinavir Fortovase; Roche Laboratories à une dose de mg fois par jour avec les repas pendant des jours, recevant la dernière dose le matin du jour de l’étude En période, comprimés d’ail GarliPure, formule maximale d’allicine; Natrol d’un seul lot ont été administrés fois par jour jours d’étude – avec petit-déjeuner et le dîner, et le saquinavir d’un approvisionnement commercial a été administré avec de l’ail les jours – La dernière dose d’ail le sa et le saquinavir ont été administrés simultanément le matin. Le saquinavir et l’ail ont été arrêtés pendant plusieurs jours, puis le saquinavir a été de nouveau administré pendant plusieurs jours avec les repas les jours suivants; Les sujets ont reçu la dernière dose de saquinavir le matin du jour. Dans chaque période, des échantillons de sang ont été prélevés pendant l’intervalle posologique du saquinavir pendant les jours d’absence et de présence de l’ail. Neuf échantillons de sang ont été recueillis dans Vacutainer. Après la dernière dose de saquinavir, le sang a été centrifugé pour séparer le plasma, et des aliquotes de plasma ont été conservés dans des tubes en polypropylène et congelés à – ° C.

l’alysis; SQV, administration de saquinavir Les nombres indiquent les jours d’étude L’observance a été évaluée par interview de patient à chaque visite d’étude. Les sujets ont reçu des calendriers de dosage comme aide à la conformité.Le consentement informé a été obtenu des sujets et la recherche clinique a été menée Analyse des médicaments Les concentrations de saquinavir dans le plasma ont été mesurées par chromatographie en phase liquide à haute performance avec détection par spectrométrie de masse à un seul quadripôle après une extraction liquide-liquide. à pH basique avec un mélange de -chlorobutane / acétone D-saquinavir deutéré solution étalon interne mL de ng / mL dans le méthanol et mol / L tétraborate disodique mL ont été ajoutés aux échantillons de plasma mL Le pH du mélange résultant, a été extrait avec du chlorobutane / acétone mL; rapport,: [vol / vol], et l’extrait organique a été isolé et évaporé à siccité à ° C. Le résidu a été dissous dans de l’acétonitrile plus mol / L d’acétate d’ammonium ml; ratio,: [vol / vol], et la solution a été transférée à des inserts de verre et centrifugée à g pendant min à température ambiante. Une aliquote mL a été analysée par HPLC-spectrométrie de masse Les conditions HPLC étaient les suivantes: colonne, Zorbax C Agilent Technologies; taille des particules, μm; dimensions de la colonne, × mm; température de la colonne, ° C; composition de phase mobile, rapport mol / L acétate d’ammonium / acétonitrile,: [vol / vol]; débit, ml / min Des analytes ont été détectés dans le spectromètre de masse par ionisation électrospray à pression atmosphérique en mode ion positif. Les données spectrales de masse ont été obtenues par surveillance ionique unique à un rapport masse / charge de d-saquinavir et rapport de masse / charge de saquinavir La limite inférieure de quantification du test était de ng / mL pour le saquinavir. Des échantillons de contrôle de qualité du plasma en double ou en triple ont été analysés à des concentrations faibles, moyennes et élevées dans chacun des lots analytiques galactorrhée. les lots, les limites de confiance en% autour des biais moyens de dosage étaient les suivantes: n = échantillons par niveau de concentration: à faible concentration,% -%; à concentration moyenne, -% -%, et à concentration élevée, -% -% Les coefficients de variation intra-lots étaient% à faible concentration,% à concentration moyenne et% à concentration élevée; les coefficients de variation entre les lots étaient% à faible concentration,% à concentration moyenne, et% à haute concentration. Les standards de référence analytique du mésylate de saquinavir et du mésylate de d-saquinavir ont été obtenus chez Roche Discovery Welwyn. laboratoire sous contrat Research Triangle Park Laboratories; Raleigh, Caroline du Nord, selon les méthodes de la pharmacopée américaine et du National Formulary La teneur en allicine était mg / caplet et la teneur en alline était mg / caplet Les deux valeurs dépassaient les quantités étiquetées de mg / caplet et mg / caplet, respectivement. Analyse pharmacocinétique La concentration plasmatique C en fonction du temps t pour le saquinavir a été analysée par des méthodes non compartimentales. La concentration la plus élevée Cmax, la concentration en heures prédose C, la concentration en heures postdose C, et la L’aire sous la courbe concentration plasmatique-temps pendant l’intervalle de dosage -h AUC a été calculée par la méthode trapézoïdale linéaire. Les différences de paramètres pharmacocinétiques moyens pour le saquinavir entre les périodes de traitement ont été analysées par analyse de variance. ANOVA appropriée pour une étude longitudinale, suivie par le test de Dunnett pour les comparaisons multiples de la les traitements en périodes et contre la référence en période de test de Dunnett ont été utilisés pour maintenir le taux d’erreur expérimental à% α = pour les comparaisons par paires; P & lt; Le modèle ANOVA incluait les effets du sujet et de la période Tous les paramètres sauf tmax étaient logarithmiquement transformés avant l’analyse, et les statistiques récapitulatives ANOVA étaient basées sur les moyennes géométriques des moindres carrés Les valeurs tmax médianes étaient comparées par le Wilcoxon signé test de rang pour les comparaisons par paire Le niveau de signification pour chaque comparaison de tmax a été établi à partir de la valeur P ajustée de Bonferroni. Les limites de confiance en% autour de la différence absolue des médianes de Wilcoxon ou autour du rapport des moyennes géométriques ont été calculées Pour les données transformées logarithmiquement, l’interaction intra-individuelle du coefficient de variation par sujet a été calculée en% × eMSR – /, où MSR est la moyenne -square résiduel dans le modèle ANOVA Les calculs statistiques ont été effectués avec S AS pour Windows, version SAS Institute

Résultats

Dix sujets ont été recrutés: étaient des hommes et étaient des femmes Leur âge moyen ± SD était ± ans Neuf sujets ont été inclus dans l’analyse Un sujet a été exclu parce que son ASC de base était de hnng / mL, qui était% de l’ASC La décision d’exclure ses données a été confirmée par un test statistique des valeurs aberrantes. Seul un autre patient a rapporté avoir manqué des doses de médicament, et ce sujet a rapporté une dose manquante sur le médicament. le premier jour de la deuxième période de saquinavir jours avant l’obtention des échantillons sanguins. Paramètres pharmacocinétiques Les paramètres pharmacocinétiques du saquinavir pendant les phases d’étude sont indiqués dans le tableau En présence de suppléments d’ail, l’ASC moyenne du saquinavir a diminué de% à hnng / mL , -% à %; P = La moyenne C a diminué de%, allant de ng / ml, -% à%; P =, et la Cmax moyenne a diminué de%, allant de ng / ml, -% à%; P = Après la période d’élimination, les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas revenus aux valeurs initiales, comme le montre le tableau L’ASC moyenne retournée à% de la valeur de base, la Cmax à% de la ligne de base et le C à% de la ligne de base

Tableau View largeTélécharger la lameMean saquinavir paramètres pharmacocinétiques, y compris la comparaison appariée pour saquinavir administré seul sur des périodes périodes et après coadministration avec la période ail chez les volontaires sainsTable View largeTélécharger diapositive saquinavir paramètres pharmacocinétiques, y compris la comparaison appariée pour saquinavir administré seul en périodes et après et coadministration avec La figure montre des dispositions distinctes de la pharmacocinétique du saquinavir en réponse à la thérapie à l’ail Six sujets ont montré une diminution importante et constante de l’ASC du saquinavir avec la figure de l’ail. , ces sujets ont démontré une AUC après la période de lavage qui était inférieure à leur AUC de base Trois autres sujets ont montré un effet différent, mais aussi cohérent, de la thérapie à l’ail figu re, bas Ces sujets n’ont présenté aucun changement significatif de l’ASC du saquinavir avec l’ail, mais ont ensuite démontré une baisse substantielle de l’ASC après la période de lavage du jour.

Figure View largeTélécharger la diapositiveAutres valeurs de l’aire sous la courbe de concentration en fonction de la courbe temporelle pendant l’intervalle posologique -h du saquinavir SQV à la période de référence, après le traitement avec la période ail et après la période de lavage pour les volontaires sains individuels. Diminution de l’exposition aux SQV après l’ail dont les valeurs sont revenues à la ligne de base après le rinçage. intervalle de dosage du saquinavir SQV à la période initiale, après le traitement avec la période ail, et après la période de lavage pour les volontaires sains individuels, données sur les sujets ayant une exposition réduite au SQV après l’ail dont les valeurs sont revenues à la ligne de base. sujets sans changement d’exposition SQV après l’ail, mais diminution subséquente après la période d’élimination Effets indésirables Aucun sujet n’a interrompu l’étude en raison d’un effet indésirable et les effets indésirables étaient similaires parmi les traitements par saquinavir. Les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient associés au saquinavir et comprenaient des malaises abdominaux, des épisodes de diarrhée. Les patients jugeaient que ces effets indésirables étaient légers ou modérés et aucun ne nécessitait d’intervention. Deux patients ont signalé une fatigue dont la sévérité a diminué pendant l’étude. Les effets secondaires moins fréquents étaient une dyspepsie, des maux de tête et un goût désagréable dans la bouche. Aucun effet indésirable n’a été signalé lorsque l’ail était administré seul. Deux sujets présentaient des taux élevés de transaminases hépatiques ⩽ fois la limite supérieure de la normale le dernier jour de l’étude Ces niveaux sont revenus à la normale quelques semaines après l’étude. niveau d’azote m g / dL à la fin de l’administration de saquinavir au cours de la période, et le sujet avait des cellules d’éosinophilie asymptomatiques / μL à la fin de l’administration pendant la période de retour à la normale en quelques jours

Discussion

De plus, étant donné les concentrations plus élevées attendues dans l’infection par le VIH, une diminution de l’ampleur observée devrait être cliniquement importante. Notre étude n’a pas permis de définir le mécanisme des modifications des concentrations de saquinavir, mais la similitude dans l’ampleur des diminutions de l’ASC, Cmax et C suggère que l’ail affecte la biodisponibilité du saquinavir plutôt que sa clairance systémique. L’ASC du saquinavir n’a pas retrouvé les valeurs initiales après la période d’élimination, il semble probable que cet effet ne soit pas causé par l’absorption du tractus gastro-intestinal. L’effet peut être provoqué par l’induction de CYP dans la muqueuse intestinale. ; cependant, parce que le saquinavir est un substrat connu de la glycoprotéine P, nous ne pouvons exclure les contributions de l’induction de la glycoprotéine P Le mécanisme des effets prolongés de l’ail sur les concentrations de saquinavir après une période de rinçage est inconnu mais peut entraîner la formation d’un composant. Cependant, nous n’avons pas mesuré les concentrations plasmatiques des composants de l’ail, donc nous n’avons pas pu évaluer cette hypothèse. Sinon, l’utilisation à long terme de l’ail peut entraîner la production et la lente accumulation de l’ail. un métabolite de saquinavir qui induit le métabolisme du saquinavir Ceci peut expliquer pourquoi certains patients ont retardé la réduction de leurs concentrations de saquinavir. Des diminutions de l’exposition au saquinavir ont été démontrées chez des patients infectés par le VIH . Plusieurs études suggèrent une exposition à court terme à l’ail. peut modifier l’isoforme CYPA du système enzymatique CYP, l’isozyme à travers lequel le saquinavir est métabolisé Une étude in vitro ont démontré que des gousses d’ail fraîches et âgées et un produit d’ail commercial inhibaient le métabolisme médié par CYPA dans un modèle de microsome humain Dans une autre étude chez le rat, une seule dose d’huile d’ail entraînait une dépression significative du CYP hépatique. et l’activité aniline hydroxylase, mais l’administration d’ail pendant plusieurs jours a entraîné une augmentation significative de l’activité hépatique CYP Par conséquent, dans notre étude, nous avons choisi d’administrer l’ail pendant une semaine pour simuler l’administration à long terme. Cette étude a évalué l’effet de l’ail sur des doses uniques de ritonavir, un autre inhibiteur de la protéase du VIH métabolisé par le CYPA . Dans cette étude, les concentrations plasmatiques de ritonavir ont été déterminées après un seul dose, puis de nouveau après avoir reçu une capsule d’ail commerciale pendant des jours Après l’utilisation de l’ail, les chercheurs ont observé une diminution insignifiante en% du e ritonavir AUC Ces résultats négatifs s’expliquent probablement par la courte durée de l’administration d’ail. Le fait que le ritonavir soit à la fois un inhibiteur et un inducteur des isoenzymes du CYP, de sorte que les doses uniques ne reflètent pas les concentrations à l’état stable. La distribution de l’effet de l’ail reste inexpliquée et nécessite une investigation plus approfondie Nous n’avons pas pu identifier de caractéristiques démographiques du patient qui expliqueraient ces résultats Bien que nos résultats puissent être simplement variabilité interpatient, les profils concentration-temps sont très cohérents au sein des groupes. mais l’effet dichotomique de l’ail sur la disposition du saquinavir L’effet peut être lié aux différences dans la teneur en CYPA, les différences dans le métabolisme ou l’absorption de l’ail, ou une variable génétique que nous n’avons pas identifiée. capable de détecter une différence significative dans le saquinavir Les effets de l’ail sur les concentrations de saquinavir sont importants. Les effets de l’ail sur les concentrations de saquinavir ne sont pas seulement préoccupants pour les patients, mais aussi pour leurs patients. Les patients recevant le saquinavir comme seul inhibiteur de la protéase devraient éviter d’utiliser des suppléments d’ail. Que l’amélioration pharmacocinétique par les inhibiteurs du CYP Les cliniciens et les patients ne doivent pas supposer que les compléments alimentaires sont des traitements bénins. Certains de ces produits peuvent avoir des effets pharmacologiques puissants et peuvent modifier les taux sanguins de médicaments concomitants. sont conducte d Avec les médicaments alternatifs et conventionnels, les professionnels de la santé peuvent s’attendre à l’identification d’autres interactions plantes-médicaments