Les gènes parasitaires augmentent la résistance aux antipaludiques

« De nouvelles souches résistantes aux médicaments du parasite qui cause le paludisme ont été identifiées », rapporte l’information inquiétante sur le site Internet de BBC News. Couvrant le même sujet de recherche, The Guardian décrit la «chasse aux détectives scientifiques en cours au Cambodge pour trouver des indices indispensables au développement de la résistance du parasite du paludisme aux médicaments destinés à sauver l’artémisinine».

Alors que la plupart d’entre nous sont conscients du problème de la résistance aux antibiotiques, le problème croissant de la résistance aux médicaments antipaludiques n’est souvent pas signalé, du moins dans les pays développés. Mais l’impact potentiel de l’augmentation de la résistance aux antipaludiques pourrait être dévastateur. Notre arsenal de médicaments contre le paludisme est limité, donc une résistance accrue pourrait conduire à un monde où le paludisme est pratiquement incurable.

La «chasse aux détectives» qui a fait les gros titres a consisté à examiner la composition génétique de plus de 800 échantillons d’Afrique et d’Asie du Sud-Est du parasite responsable du paludisme, Plasmodium falciparum (P. falciparum).

Trois sous-populations génétiquement différentes ont montré une résistance aux médicaments à base d’artémisinine, le médicament à la base des traitements actuels contre le paludisme à P. falciparum. Cela suggère que la résistance peut être causée par différentes variations génétiques.

Les chercheurs vont maintenant regarder de plus près les variations génétiques qu’ils ont identifiées pour voir lesquelles contribuent à la résistance à l’artémisinine. Les chercheurs espèrent que ces résultats et les recherches ultérieures nous aideront à mieux comprendre comment se développe la résistance aux médicaments antipaludiques, dans le but ultime d’éliminer les souches résistantes du parasite.

D’où vient l’histoire?

L’étude a été réalisée par des chercheurs de plusieurs centres de recherche internationaux, y compris l’Université d’Oxford. Il a été publié dans la revue à comité de lecture Nature Genetics et a été financé par le Wellcome Trust, la Division de la recherche intra-muros du UK Medical Research Council, les National Institutes of Health des États-Unis et le Howard Hughes Medical Institute.

Les scientifiques savaient déjà que les souches de paludisme résistantes à l’artémisinine existaient dans l’ouest du Cambodge, mais ils ne savaient pas grand-chose sur sa composition génétique.

La recherche a été généralement bien rapporté par la BBC et The Guardian.

De quel type de recherche s’aggissait-t-il?

Il s’agissait d’une étude en laboratoire portant sur la constitution génétique de différentes souches du parasite du paludisme, Plasmodium falciparum, prélevées dans différentes régions d’Asie et d’Afrique. Il existe plusieurs types de parasite du paludisme, mais P. falciparum est le plus commun et provoque les infections palustres les plus graves. Certaines souches du parasite P. falciparum ont développé une résistance aux médicaments antipaludiques tels que l’artémisinine, l’un des principaux médicaments utilisés pour traiter ce type de paludisme.

La résistance aux médicaments se produit par des changements génétiques dans les parasites, ce qui les rend moins sensibles aux médicaments utilisés pour les tuer. Essentiellement, la «survie de la plus forte» pression évolutive conduit à la propagation accrue de la résistance au fil du temps.

Lorsque le médicament est utilisé sur des populations mixtes du parasite, dont certaines sont résistantes, les parasites résistants sont plus susceptibles de survivre que les parasites non résistants. Cela signifie que leurs gènes se propagent à travers la population, provoquant la propagation de la résistance.

Les chercheurs rapportent que des vagues successives de cette résistance aux médicaments sont apparues dans l’ouest du Cambodge. La résistance à l’artémisinine et aux médicaments apparentés est maintenant bien établie dans ce domaine. Ils voulaient savoir si la composition génétique de P. falciparum de l’ouest du Cambodge pouvait donner des indices sur les raisons pour lesquelles cela pourrait être le cas.

Qu’est-ce que la recherche implique?

Les chercheurs ont analysé la composition génétique de 825 échantillons de P. falciparum prélevés dans 10 régions d’Asie du Sud-Est (dont quatre au Cambodge) et en Afrique de l’Ouest. Ils se sont concentrés sur plus de 86 000 variations de « lettres » uniques sur des sites dans tout le code ADN du parasite. Une fois qu’ils ont identifié la lettre que chacun des échantillons avait à ces sites, ils ont utilisé un programme informatique pour analyser comment les différents échantillons étaient susceptibles d’être liés les uns aux autres.

Par exemple, le programme estime quelles souches sont jointes par une souche «ancêtre» commune et à quel point les souches sont apparentées. Ces relations sont présentées comme un « arbre généalogique » qui réunit tous les échantillons ensemble.

Les chercheurs ont également examiné la résistance de ces échantillons de parasites à l’artémisinine. Ils ont analysé les données sur la rapidité avec laquelle les parasites ont été éliminés du sang des patients traités avec un médicament dérivé de l’artémisinine appelé artésunate.

Quels ont été les résultats de base?

Les chercheurs ont trouvé que dans une zone relativement petite de l’ouest du Cambodge, il y avait plusieurs sous-populations distinctes de P. falciparum qui présentaient un niveau anormalement élevé de différences génétiques. Cette découverte était surprenante, car les chercheurs s’attendaient à ce que les échantillons provenant d’une petite région soient plus génétiquement similaires qu’ils ne l’étaient.

Trois de ces sous-populations ont montré une résistance à l’artésunate antipaludéen. Au sein de chaque sous-population, il y avait des niveaux élevés de similitude génétique, ce qui suggère qu’ils présentaient des niveaux élevés de consanguinité récente.

Les chercheurs ont identifié un certain nombre de variations d’une seule lettre parmi les souches résistantes à l’artémisinine. Certaines de ces variations se situent dans les gènes et auraient un effet sur les protéines codées par les gènes (portaient les instructions de fabrication). Ces changements pourraient être responsables de la résistance aux médicaments dérivés de l’artémisinine secondaire. Par exemple, certains de ces changements concernaient des gènes responsables de la réparation de l’ADN s’il était endommagé. Les chercheurs ont pensé que cela pourrait être lié à la rapidité avec laquelle ces souches dans l’ouest du Cambodge ont développé des mutations de l’ADN et une résistance aux médicaments antipaludiques.

Comment les chercheurs ont-ils interprété les résultats?

Les chercheurs concluent que leurs résultats fournissent un cadre pour d’autres études sur la façon dont la résistance à l’artémisinine apparaît. Ils disent que ces découvertes suggèrent qu’il pourrait y avoir plusieurs formes de résistance à l’artémisinine parce que plusieurs sous-populations de parasites résistants ont été découvertes, chacune avec des caractéristiques génétiques différentes.

Conclusion

Cette étude fournit aux chercheurs plus d’informations sur la composition génétique de différentes sous-populations d’un type de parasite du paludisme prélevé en Afrique et en Asie du Sud-Est appelé P. falciparum, responsable des infections palustres les plus graves. Ils ont été surpris par les niveaux élevés de diversité génétique dans les échantillons de parasites de l’ouest du Cambodge, une zone où la résistance à un certain nombre de médicaments antipaludiques s’est développée puis étendue.

Certaines de ces sous-populations cambodgiennes ont montré une résistance à l’artésunate antipaludéen. Des données sur leurs variations génétiques vont maintenant être étudiées plus avant pour voir exactement lesquelles de ces variations pourraient contribuer à cette résistance, et comment.

Les chercheurs spéculent que des facteurs historiques, ainsi que génétiques, peuvent également avoir été impliqués. Les parties du Cambodge étaient historiquement très isolées en termes de mouvement humain en raison de la guerre civile entre les forces gouvernementales et les Khmers rouges, ainsi que des routes pauvres dans les zones montagneuses boisées. Cela aurait pu créer des poches d’isolement idéales pour la consanguinité parasitaire.

En outre, dans les années 50 et 60, les médicaments antipaludiques chloroquine et pyriméthamine ont fait l’objet d’une administration massive dans une région de l’ouest du Cambodge, ce qui a exercé une forte pression de sélection sur les souches résistantes à ces médicaments.

Nous espérons que ces découvertes et les recherches ultérieures nous aideront à mieux comprendre comment se développe la résistance aux médicaments antipaludiques, dans le but ultime d’éliminer ces souches résistantes afin de pouvoir continuer à traiter la maladie.