Maraviroc: le premier d’une nouvelle classe d’agents antirétroviraux

Maraviroc est le premier médicament approuvé par l’administration américaine Food and Drug d’une nouvelle classe d’agents antirétroviraux qui cible une protéine hôte, le récepteur de chimiokine CCR5, plutôt que d’une cible virale La liaison de maraviroc à cette protéine de surface cellulaire entraîne le blocage de virus de l’immunodéficience humaine type 1 pièce jointe VIH-1 à corécepteur et empêche le virus de pénétrer dans les cellules CD4 Dans cette revue, nous incluons les détails des découvertes qui ont conduit au développement de ce médicament de pharmacologie du médicament, y compris la pharmacocinétique et les interactions médicamenteuses, il est question, comme sont les études d’efficacité clinique qui ont conduit à l’homologation des mécanismes de résistance au maraviroc du VIH-1, les dosages visant à déterminer le tropisme d’utilisation des corécepteurs viraux, l’innocuité des médicaments et l’utilisation clinique du maraviroc

En août 2007, la Food and Drug Administration américaine a approuvé le premier d’une nouvelle classe de médicaments antirétroviraux destinés aux personnes infectées par le VIH de type 1, le Maraviroc, un inhibiteur de l’interaction entre le récepteur de chimiokine CCR5 et le VIH-1 gp120, a été approuvé pour le traitement de patients déjà en échec virologique en raison de la résistance à d’autres agents antirétroviraux. L’inhibition de l’entrée virale n’est pas un concept nouveau. Il est un des principaux mécanismes d’inhibition virale par la réponse immunitaire acquise à l’infection. Par conséquent, l’inhibition de l’entrée virale était une cible logique dans le cas du VIH-1 lorsque le récepteur CD4 était le principal récepteur de la liaison du VIH-1 au CD4. cellules en 1984 [1], il y avait de nombreuses tentatives par les chercheurs et l’industrie pharmaceutique pour développer des inhibiteurs de l’étape de liaison Il était apparent à partir d’expériences avec muri hybride Des cellules exprimant des cellules CD4 humaines que la liaison des cellules CD4 seule n’a pas entraîné d’entrée virale dans les cellules et qu’une autre étape était nécessaire [2] Les corécepteurs CCR5 et CXCR4 ont été découverts quelques années plus tard par 2 groupes de recherche différents. les récepteurs de chimiokines étaient la pièce manquante du puzzle qui expliquait l’entrée virale dans les cellules CD4, et bloquait ces cellules avec leurs ligands naturels MIP-1α, MIP-1β et RANTES pour CCR5; SDF-1 pour CXCR4 a entraîné une inhibition profonde de l’infection VIH-1 in vitro [5] Parce que CCR5 est utilisé par presque tous les isolats viraux trouvés dans les infections nouvelles ou précoces et est présent tout au long de> 50% des infections, ce corécepteur présenté une vulnérabilité potentielle dans le cycle viral Un effort pour trouver des inhibiteurs efficaces de l’interaction entre l’enveloppe virale et le CCR5 a ainsi été lancé par plusieurs firmes pharmaceutiques. Le plus réussi de ces efforts a permis de stopper le développement du maraviroc, du vicriviroc et de l’aplaviroc aplaviroc. après une importante hépatotoxicité est apparue dans les études animales Vicriviroc continue à être en développement pour les patients expérimentés Maraviroc, le premier inhibiteur CCR5 approuvé par la Food and Drug Administration disponible pour le traitement de l’infection par le VIH-1, est l’objet de cette revue. de ce composé et de sa pharmacocinétique, sa puissance antivirale, son impact potentiel sur la réponse immunitaire de l’hôte, la résistance, l’efficacité dans les essais cliniques et la sécurité Nous espérons fournir une perspective sur son utilité clinique dans le domaine des médicaments antirétroviraux actuellement disponibles

La cible

Les corécepteurs VIH-1 CXCR4 et CCR5 appartiennent à la superfamille des récepteurs couplés à la protéine G, estimée à plus de 1000 protéines différentes, et sont des cibles importantes pour la découverte de médicaments dans de nombreux états pathologiques [6] CCR5 est une cible particulièrement intéressante, parce que l’absence génétique de CCR5 exprimée en surface dans les populations de génotypes homozygotes δ32 aboutit à une résistance presque complète à l’infection par le VIH-1 [7] Cette absence semble avoir peu de conséquences délétères pour l’hôte. la mutation par délétion et le risque d’infection symptomatique par le virus du Nil occidental [8]

Découverte de médicament

L’imidazopyridine UK107,543 était l’un des composés les plus puissants identifiés et a été le point de départ d’un programme intensif de chimie médicinale, qui comprenait un criblage parallèle pour optimiser la liaison. puissance, activité antivirale, absorption, pharmacocinétique et spécificité pour CCR5 Le maraviroc a donné lieu à une puissante activité antivirale in vitro contre tous les virus VIH-1 à tropisme CCR5 testés, dont 43 isolats Diverses clades et diverses origines géographiques signifient MIC90, 20 nmol / L Maraviroc était également actif contre 200 pseudovirus d’enveloppe du VIH-1 cliniquement dérivés, dont 100 provenaient de virus résistants aux classes de médicaments existantes [9] Le composé a un poids moléculaire de 514 g / mol et est une valeur de log D74 modérément lipophile, 21 et pKa basique, 73 molécules [10] Maraviroc est vendu sous la dénomination commerciale Selzentry Celcentri outs Aux États-Unis, il est disponible sous forme de comprimés pelliculés pour administration orale contenant 150 mg ou 300 mg. Il est fixé à 755% de protéines plasmatiques chez l’humain. Le volume de distribution du maraviroc est ~194 LAbsorption du maraviroc est rapide mais variable. Après une période de 10 jours de monothérapie avec le maraviroc, les réductions de la charge virale moyenne étaient similaires à tous les dosages: les réductions moyennes de la charge virale étaient de 142 log10 copies / ml, 104 à 184 log10 copies / mL avec une posologie de 100 mg deux fois par jour, 145 log10 copies / mL, 090-171 log10 copies / mL avec une posologie de 150 mg deux fois par jour, 135 log10 copies / mL, 095-162 log10 copies / mL avec une posologie de 300 mg une fois par jour, et 160 log10 copies / mL, 078-242 log10 copies / mL avec une posologie de 300 mg deux fois par jour [11] Coadministration d’un comprimé à 300 mg avec un petit-déjeuner réduit la concentration maximale de maraviroc Cmax et la zone totale d’exposition aux médicaments Les résultats étaient quelque peu différents chez les patients infectés par le VIH-1. Deux fois par jour et une fois par jour, l’administration du médicament et l’effet de la nourriture ont été comparés pour la réponse au traitement chez les patients infectés par le VIH-1. volontaires Il n’y avait pas de différence de réduction de la charge virale au jour 11 entre les groupes recevant une dose de 150 mg deux fois par jour et ceux recevant une dose de 300 mg une fois par jour ou entre les groupes recevant 150 mg deux fois par jour. qui ont jeûné Avec une dose de 150 mg deux fois par jour, les aliments ont réduit la Cmax de 60% et l’ASC de ~ 50%, sans effet sur les concentrations minimales Cmin et aucun impact significatif sur la réduction de la charge virale. des études cliniques démontrant l’efficacité et la tolérance du maraviroc; La pharmacocinétique du maraviroc administré par voie orale n’est pas proportionnelle à la dose. La biodisponibilité absolue est de 23% pour une dose de 100 mg et devrait être de 33% pour une dose de 300 mg [ 12] La demi-vie d’élimination après une dose orale unique de 300 mg est de 106 ± 27 h. La demi-vie terminale du maraviroc après l’administration d’une dose orale jusqu’à l’obtention d’un état d’équilibre chez des sujets sains était de 14-18 h. 144 ± 51 ng / mL et l’ASC de 537 ± 133 ng-h / mL Résultats récents d’une étude pharmacocinétique des sécrétions génitales et du tissu vaginal chez des femmes saines et non infectées ayant reçu une dose orale standard de 300 mg de maraviroc deux fois par jour pendant 7 jours, on a indiqué que l’ASC du liquide cervico-vaginal était> 4 fois plus élevée que celle du plasma; dans le tissu vaginal, l’ASC était presque le double de celle du plasma [13] La concentration dans le liquide cervico-vaginal 72 h après la dernière dose était approximativement égale aux concentrations plasmatiques 12 h après la dernière dose. Ces résultats suggèrent que le maraviroc pourrait être un composant utile Le maraviroc est un substrat de la glycoprotéine p, qui limite les concentrations intracellulaires du médicament. Il est également un substrat du CYP3A4 et nécessite donc un ajustement en présence d’inhibiteurs tels que le ritonavir. ou inducteurs, tels que efaverenz et étravirineLa majorité du médicament ~ 75% est excrété dans les fèces, alors que ~ 20% est excrété dans l’urine [10] Environ 33% du médicament est excrété inchangé Le reste est excrété sous forme de métabolites inactifs un ajustement posologique est nécessaire pour l’insuffisance rénale ou hépatique [12], bien qu’une certaine accumulation du médicament puisse survenir chez les personnes atteintes d’insuffisance rénale modérée à sévère, 50 ml / min ou insuffisance hépatique [12] L’occupation des récepteurs CCR5 par le maraviroc a été étudiée chez des patients infectés par le VIH-1 et se révélait être> 80% juste avant la réadministration à l’état d’équilibre Cinq jours après l’arrêt du médicament , les récepteurs sont restés> 60% occupés, ce qui peut expliquer un retard observé dans le rebond de la charge virale après l’arrêt du médicament [11]

Effet du traitement concomitant sur la pharmacocinétique du maraviroc

Comme le maraviroc est un substrat du CYP3A et de la Pgp, sa pharmacocinétique est probablement modulée par les inhibiteurs et les inducteurs de ces enzymes et transporteurs. Les inhibiteurs du CYP3A et / ou de la Pgp kétoconazole, lopinavir plus ritonavir, ritonavir, saquinavir et atazanavir ont tous augmenté la Cmax et Les inducteurs du CYP3A rifampicine et éfavirenz ont diminué la Cmax et l’ASC du maraviroc Tipranavir plus inhibiteur net du CYP3A du ritonavir et l’inducteur de la Pgp n’a pas modifié la pharmacocinétique du maraviroc à l’état d’équilibre Ni le triméthoprime-sulfaméthoxazole ni le ténofovir n’ont modifié la pharmacocinétique du maraviroc administré en concomitance. les calendriers d’administration sont énumérés dans le tableau 1

La résistance

La résistance au maraviroc peut se produire de l’une des deux façons suivantes: 1 mutations peuvent se développer qui permettent au VIH-1 d’utiliser les corécepteurs CXCR4, à savoir un changement de tropisme ou 2 mutations qui permettent au VIH-1 de continuer à utiliser les corécepteurs CCR5 Le changement de tropisme est particulièrement préoccupant, car la présence du virus qui peut utiliser le corécepteur CXCR4 a été associée à une diminution plus rapide du nombre de lymphocytes CD4 et à une progression plus rapide de la maladie [14, 15] La fréquence avec laquelle le corécepteur change La commutation implique le développement de mutations multiples tout au long de la gp160, avec une capacité de réplication diminuée, c.-à-d. fitness et utilisation moins efficace de CCR5 et CXCR4 [16] Le principal mécanisme de résistance au maraviroc semble être la capacité du virus à utiliser corécepteurs CCR5 inhibiteurs liés au maraviroc à la suite de la sélection de multiples mutations dans la boucle V3 de gp120 [17] Le résultat in vitro de la résistance est un « pla En d’autres termes, l’augmentation des concentrations de maraviroc n’augmente pas le pourcentage d’inhibition virale, car le VIH-1 résistant au maraviroc peut se lier au CCR5 dans les deux cas. sa conformation normale et sa conformation maravirocontractée La hauteur du plateau dépend de l’affinité relative de HIV-1 pour CCR5 lié d’inhibiteur-libre; plus l’affinité pour le CCR5 lié au maraviroc est grande, plus la hauteur du plateau est faible [17] Il semble y avoir peu de résistance intrinsèque au maraviroc [9] et aucune résistance croisée avec l’inhibiteur de fusion enfuvirtide, qui sélectionne des mutations dans le gp41 région du complexe de l’enveloppe virale [18] Le maraviroc a une bonne activité au départ, à la fois contre les sous-types B et non-sous-type B [9]; les différences de sous-type n’étaient pas associées à des différences dans les taux d’échec virologique dans un essai clinique récemment achevé [19]

Tropisme

Le maraviroc a une activité contre le VIH-1 qui est exclusivement un tropisme CCR5 Ainsi, la détermination du tropisme est nécessaire avant le début du traitement par le médicament. Le test Trofile le plus largement utilisé est le test Trofile, disponible seulement chez Monogram Biosciences. coût de ~ 1800 $ US Ce test a la capacité de détecter des variants CXCR4 minoritaires avec une sensibilité de 100% lorsque le pourcentage de variantes minoritaires est d’au moins 10% et avec une sensibilité de 85% lorsque le pourcentage de variantes minoritaires est de 5% [20 Bien que le développement d’algorithmes de génotypage V3 fiables pour la prédiction du tropisme se poursuive, les algorithmes de génotypage V3 actuellement disponibles se sont révélés inadéquats pour la prédiction de l’utilisation du corécepteur CXCR4 [21], en particulier avec le virus non sous-type [22] ont conclu que le test Trofile a détecté beaucoup plus de virus utilisant CXCR4 qu’un autre test commercialement disponible, le SensiTropassay, bien que formellement L’analyse de la variabilité n’a pas été effectuée [23] La détection de variants minoritaires est particulièrement importante, car il a été démontré que les variantes minoritaires préexistantes non détectées au départ étaient corrélées à l’échec du traitement chez les personnes recevant le maraviroc [24, 25]. le test Trofile est en cours de développement et a montré qu’il détecte des variantes minoritaires préexistantes qui ne sont pas détectées avec le test Trofile actuellement disponible [26] Dans une analyse récente de personnes participant à un essai de phase II du vicriviroc AIDS Clinical Trials Group 5211, 22% des personnes classées à l’inclusion comme infectées par le virus à tropisme CCR5 par le test standard Trofile se sont révélées infectées par le virus bi-et / ou mixte -tropique lorsque le test renforcé a été utilisé pour les mêmes échantillons de référence [26]. être disponible dans le commerce dans les 6-12 prochains mois

Efficacité

essais cliniques impliquant des personnes infectées par le VIH-1 et des antirétroviraux ayant une virémie persistante Maraviroc Plus Traitement optimisé en traitement antirétroviral virémique Patients expérimentés [MOTIVATE] 1 et 2 [27, 28] Les 2 essais différaient principalement par la localisation géographique des participants vérifier l’ensemble d’info. analyse combinée des 2 essais, le maraviroc associé à un traitement de fond optimisé OBT a entraîné une diminution de ~ 1 log10 des taux d’ARN du VIH-1, comparé à l’OBT seulement [29] Environ 25 fois plus de personnes recevant le maraviroc 50 copies / ml, comparé à ceux ne recevant pas de maraviroc 44% vs 17% L’augmentation de la numération des CD4 était également plus élevée chez ceux recevant le maraviroc 120 cellules / μL vs 61 cellules / μL L’utilisation de l’enfuvirtide n’a pas semblé augmenter le risque virologique. réponse parmi ceux recevant le maraviroc; à notre connaissance, c’était la première fois que l’enfuvirtide n’augmentait pas le taux de réponse virologique dans les essais cliniques récents impliquant des personnes antirétrovirales. Cependant, une analyse fondée sur l’utilisation antérieure de l’enfuvirtide doit encore être complétée et publiée. l’analyse des essais cliniques de phases II et III chez des personnes expérimentées en antirétroviraux a montré que les inhibiteurs du CCR5 étaient associés à une augmentation du taux de cellules CD4, indépendamment du degré de suppression virologique [30], il est difficile de savoir si cet effet est durable ou cliniquement pertinent En effet, l’augmentation du nombre de cellules CD4 circulantes peut être attribuée à une diminution du trafic vers les tissus et à une démargination endothéliale accrue à la suite du blocage du CCR5 [31] Dans les essais MOTIVATE, le maraviroc était généralement bien toléré; le pourcentage d’arrêts de traitement en raison de la toxicité était le même dans le bras maraviroc plus TTO et dans le bras TAV seulement 5% dans chaque bras. Les décès étaient un peu plus fréquents chez ceux recevant le maraviroc que chez ceux recevant le TAV seulement 18% vs 10% Il est à noter que la population étudiée dans les essais MOTIVATE avait un taux de CD4 médian avancé de l’infection par le VIH-1, <200 cellules / μL, avec> 65% des participants recevant ⩽ 2 médicaments actifs en tant que thérapie de fond Environ 50% des personnes testées pour les essais MOTIVATE étaient infectées par le virus à double et / ou à tropisme mixte et n’étaient donc pas éligibles à la participation [27, 28] Le pourcentage de personnes infectées par le virus Il est démontré que le tropisme CCR5 décroît avec la diminution du nombre de cellules CD4 [32] et avec des années d’antirétroviraux [33] de 80% à 90% chez les personnes naïfs d’antirétroviraux à ⩾ 50% chez les patients antirétroviraux ersons [34] Par conséquent, l’utilité potentielle du maraviroc pourrait être plus grande chez les personnes n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux. L’efficacité du maraviroc chez les personnes n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux a été étudiée dans un essai comparatif multicentrique, randomisé, en double aveugle et comparatif. Antagoniste du CCR5, maraviroc vs efavirenz, tous deux en association avec Combivir [zidovudine / lamivudine], pour le traitement de sujets antirétroviraux infectés par le VIH-1 R5 [35] Dans cet essai, 740 personnes infectées par le VIH-1 à tropisme CCR5 ont été randomisée 1: 1 pour recevoir le maraviroc ou l’éfavirenz, chacun en association avec la zidovudine plus lamivudine Le nombre médian de CD4 à l’entrée dans l’étude était d’environ 250 cellules / μLL’essai MERIT a été conçu comme un essai de non infériorité en utilisant un critère covirologique. une limite inférieure de 95% de l’IC ne doit pas être inférieure de plus de 10% pour soutenir l’allégation de non-infériorité Pour le point de fin covirologique du niveau d’ARN du VIH-1 <400 copies / mL, l'intervalle de confiance inférieur la limite était de -95% en faveur de l'éfavirenz; pour le critère covirologique du taux d'ARN du VIH-1> 50 copies / mL, la limite inférieure de l’intervalle de confiance était de -109%, ce qui favorise également l’éfavirenz. La différence dans le pourcentage de personnes atteignant un taux d’ARN du VIH-1 de moins de 50 copies / mL était particulièrement frappante chez ceux qui ont participé à l’étude avec des taux d’ARN du VIH-1 ⩾100 000 copies / ml 666% vs 596%, Favoriser l’éfavirenz Il est à noter que la réponse au CD4 était au moins aussi bonne avec le maraviroc qu’avec l’éfavirenz et que le maraviroc était bien toléré. Néanmoins, les résultats de l’essai MERIT ne justifient pas l’utilisation du maraviroc comme traitement antirétroviral. Personnes naïvesL’efficacité du maraviroc a également été étudiée dans une population de personnes infectées par un virus à double et / ou tropique mixte pour les corécepteurs CCR5 et CXCR4 [36] Dans l’étude, 158 antirétroviraux les garçons ont été randomisés 1: 2 pour OBT seulement ou OBT plus maraviroc Il n’y avait pas de différence de sécurité, virologique ou d’effet immunologique après 48 semaines de traitement. En d’autres termes, le maraviroc n’a pas profité à cette population de personnes infectées par le VIH. virus à tropisme mixte

Tumeurs malignes et autres événements indésirables graves

On craint que le blocage du CCR5 n’entraîne une diminution de la surveillance immunitaire et, par conséquent, un risque accru de développer des malignités, par exemple les lymphomes. En outre, la déficience génétique du corécepteur CCR5 est un facteur de risque important d’infection symptomatique par le virus du Nil occidental. 8] À ce jour, les données des essais cliniques n’ont pas suggéré que l’incidence des lymphomes ou du virus West Nile soit augmentée chez les patients recevant le maraviroc. L’incidence globale des infections n’a pas augmenté chez les patients recevant le maraviroc dans les essais cliniques; il y avait une augmentation de l’incidence des infections par le virus de l’herpès 114 vs 82 cas par 100 années-personnes d’exposition, infections des voies respiratoires supérieures 369 vs 271 cas par 100 années d’exposition, sinusite 106 vs 73 cas par 100 personnes d’exposition, et la grippe 27 vs 10 cas pour 100 personnes-années d’exposition et une diminution de l’incidence de la pneumonie 34 vs 104 cas pour 100 personnes-années d’exposition chez ceux recevant le maraviroc [12] En outre, il y avait 1 cas d’hépatotoxicité induite par le maraviroc avec des caractéristiques allergiques chez un volontaire VIH-1 négatif [12], mais rien n’indiquait que le maraviroc était similaire à cet égard à l’aplaviroc, antagoniste du corécepteur CCR5 abandonné [37] Il y avait une augmentation du nombre d’événements indésirables hépatiques observés chez les personnes ayant reçu du maraviroc dans les essais cliniques, bien qu’il n’y ait pas eu d’augmentation globale du nombre d’anomalies graves de grade 3 ou 4 dans la fonction hépatique chez les personnes ayant reçu le médicament. g [12] Néanmoins, une notice «boîte noire» sur l’hépatotoxicité figure dans la notice du maraviroc [12] Seulement 6% des personnes ayant reçu le maraviroc dans les essais cliniques étaient co-infectées par le virus de l’hépatite C et 6% étaient positives pour l’antigène de surface de l’hépatite B; ainsi, on sait peu de choses sur la sécurité du maraviroc dans ces populations

Résumé

Le maraviroc est un nouvel agent antirétroviral prometteur qui ne présente aucune résistance croisée avec les médicaments d’autres classes. Le médicament s’est avéré utile lorsqu’il est associé à d’autres agents antirétroviraux pour le traitement de sujets antirétroviraux infectés par le VIH-1 à tropisme CCR5. est encore limité, en particulier en ce qui concerne les données de sécurité et l’évaluation du risque de tumeurs malignes. Le tableau 1 est un peu compliqué et les interactions médicamenteuses potentielles et réelles sont nombreuses. On ne sait pas si l’enfuvirtide sera bénéfique aux patients recevant le maraviroc. en raison du risque de sous-détection du virus double et / ou tropique mixte, le maraviroc doit être utilisé avec au moins 2 autres médicaments pleinement actifs. Maraviroc n’est pas approuvé pour utilisation dans les antirétroviraux. et, sur la base des résultats de l’essai MERIT, ne doit pas être utilisé uniquement avec un analogue nucléosidique. Inhibiteurs de la transcriptase inverse en tant qu’agents actifs Enfin, les données sur la pharmacocinétique du maraviroc dans les voies génitales féminines suggèrent que le médicament pourrait s’avérer utile dans les stratégies futures de prévention du VIH-1.

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels La RMN est actuellement consultante et a reçu des honoraires de Pfizer RDM, avant 2008, a reçu des fonds de recherche et des honoraires de Pfizer