Pharmacogénétique de l’exposition plasmatique à l’éfavirenz après l’arrêt du traitement: une étude du groupe des essais cliniques sur le sida chez l’adulte

Contexte L’éfavirenz a une demi-vie plasmatique longue et une barrière génétique faible à la résistance. L’arrêt simultané du traitement par tous les agents dans les régimes contenant de l’éfavirenz peut entraîner une monothérapie fonctionnelle à l’éfavirenz qui sélectionne le type de virus immunodéficitaire humain pharmacorésistant. Nous avons caractérisé les relations entre ce polymorphisme et les profils de concentration plasmatique de l’éfavirenz après l’arrêt du traitement avec l’utilisation des données obtenues chez les sujets recevant un traitement pharmacocinétique. paramètres ont été estimés en utilisant des méthodes basées sur la population Les concentrations après l’arrêt du traitement ont été prédites à partir des estimations spécifiques au sujetRésultats Les demi-vies médianes estimées de l’éfavirenz étaient, et h pour les patients avec position CYPB GG, génotypes GT et TT, respectivement P & lt; Après l’arrêt du traitement, les concentrations plasmatiques d’éfavirenz chez les patients ayant des génotypes GG, GT et TT dépassaient ng / mL, la concentration inhibitrice ajustée en fonction de la protéine estimée pour le virus sauvage pour une gamme interquartile médiane [IQR], – jours, jours IQR, – jours et jours IQR, – jours, respectivement P & lt; Les niveaux d’éfavirenz plasmatique étaient supérieurs à ng / mL pour & gt; La position du CYPB TT ou une demi-vie d’élimination prolongée peut prédire un risque accru de développer une résistance aux médicaments chez les patients qui arrêtent l’éfavirenzine. contenant des schémas thérapeutiques Ceci a des implications pour les stratégies d’arrêt en toute sécurité des schémas antirétroviraux tout en évitant l’émergence de la pharmacorésistance

Les traitements antirétroviraux comprenant l’inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, l’éfavirenz et les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, sont recommandés parmi les thérapies initiales préférées pour l’infection au VIH L’éfavirenz possède une longue demi-vie plasmatique mais une barrière génétique relativement faible. I des essais cliniques, un changement nucléotidique du gène VIH-transcriptase inverse est apparu quelques semaines après le début de l’éfavirenz en monothérapie La substitution d’acides aminés KN confère une résistance à l’éfavirenz et à d’autres inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase homologués tous les médicaments sous antirétroviraux dont la demi-vie est plus courte que celle de l’éfavirenz peuvent donc donner lieu à une monothérapie fonctionnelle à base d’éfavirenz, qui pourrait choisir un virus pharmacorésistant. Les profils pharmacocinétiques de l’efavirenz varient selon les individus et les populations Efavirenz est métabolisé principalement par cytochrome P CYP B, avec une certaine implication de CYPA Un polymorphisme G-to-T à la position du CYPB est associé à des concentrations plasmatiques plus élevées d’efavirenz et à une clairance plasmatique plus lente de l’éfavirenz. La présente étude a exploré les relations entre CYPB G → T et la durée prévue de l’exposition plasmatique à l’éfavirenz à la suite de l’arrêt du traitement, ce qui est une des causes de ce phénomène chez les patients afro-américains. indice de pression sélective pour la résistance aux médicaments

Matériaux et méthodes

ont été approuvés par les commissions d’examen institutionnel pour chaque site, et les sujets ont donné leur consentement éclairé. Directives pour l’expérimentation humaine du Département américain de la Santé et des Services Humains ont été suivies dans la réalisation de ces recherches cliniques. , conformément aux normes des National Institutes of Health , sont ci-après dénommés « African American » et « European American », respectivement Identification des variants génétiques Le polymorphisme génétique CYPB G → T a été identifié par PCR en temps réel, comme décrit ailleurs [ ] Dans nos analyses précédentes, CYPB G → T a montré la plus forte association avec la demi-vie plasmatique de l’éfavirenz parmi les polymorphismes examinés dans plusieurs gènes, y compris CYPB C → T, CYPA -A → G, CYPA A → G et MDR G → T / A et C → T Nous avons donc limité la présente étude au CYPB G → Analyses pharmacocinétiques TP Les paramètres pharmacocinétiques ont été estimés en utilisant les données de tous les sujets As avec données pharmacocinétiques de favirenz des sujets Plasma pour le dosage de l’éfavirenz par chromatographie liquide à haute performance a été recueillie à semaines,,, et La limite inférieure de quantification pour le dosage était ng / mL Données provenant des échantillons obtenus & gt; h après l’administration de la dose observations ou sans détectable éfavirenz niveaux observations ont été exclus de l’analyse en raison de préoccupations concernant l’observance de la pharmacothérapie de la population supposée un -compartiment, ouvert, modèle à effets mixtes avec absorption de premier ordre Estimation utilisée NLME, version, bibliothèque dans S-PLUS MathSoft Cette forme fonctionnelle a été fréquemment utilisée pour caractériser la pharmacocinétique de l’éfavirenz et est paramétrisée en termes de clairance, de volume de distribution et de taux d’absorption On a supposé une absorption complète de la dose administrée. covariables modélisées, les paramètres dérivés pour chaque sujet ont été obtenus en utilisant des estimations bayésiennes empiriques de clairance et de volume à partir d’un modèle sans covariables. La distribution de l’échantillon étant insuffisante pour l’estimation simultanée d’un paramètre de taux d’absorption. gamme de va fixe D’après les analyses de sensibilité, la corrélation de rang de Spearman des estimations de sujets des paramètres d’intérêt pour toutes les paires de modèles a été dépassée. De plus, les distributions des estimations bayésiennes empiriques du sujet ont été dépassées. les paramètres d’intérêt étaient invariants par rapport au choix du taux d’absorption La sélection finale du modèle reposait sur l’examen des distributions résiduelles. Les estimations spécifiques à chaque sujet étaient basées sur un modèle avec une structure d’erreur multiplicative et un paramètre de taux d’absorption fixe de – h, équivalent à une demi-vie d’absorption de ~ h Les estimations de population pour le volume de distribution et la clairance du médicament étaient respectivement le coefficient de variation L, le% et le coefficient de variation L / h, et étaient en accord avec les données pharmacocinétiques de l’éfavirenz La demi-vie de l’éfavirenz pour le sujet d’étude A a été estimée en ajustant une série de des modèles à compartiments, en commençant par un modèle d’élimination du premier ordre et en progressant vers un modèle à compartiments, en utilisant les données de concentration-temps par régression du maximum de vraisemblance Un modèle de variance proportionnelle a été utilisé pour décrire l’erreur. Concentrations inhibitrices de l’éfavirenz La sensibilité des isolats viraux peut être quantifiée en déterminant la concentration en médicament nécessaire pour obtenir une réduction de% IC ou% IC de la réplication virale in vitro. Sur la base d’analyses d’isolats viraux, le CI médian de l’éfavirenz pour le VIH de type sauvage était μM N Parkin, communication personnelle, Ce qui équivaut à ng / mL Parce que le CI ne tient pas compte des effets de la liaison aux protéines plasmatiques, il a été multiplié par un Facteur ionique de pour obtenir une CI ajustée aux protéines de ng / mL De même, la CI médiane parmi les isolats de VIH avec seulement la mutation KN la plus fréquemment sélectionnée par l’éfavirenz était μM, équivalente à un IC de ng ajusté aux protéines. / mLAnalyse statistique Les paramètres pharmacocinétiques empiriques de Bayes estimés pour chaque sujet ont été utilisés pour prédire à quelle heure, après la dernière dose d’éfavirenz, la concentration d’éfavirenz atteindrait les valeurs médianes des IC ajustées aux protéines pour les virus sauvages et résistants. en estimant la distribution de ces temps prédits pour atteindre les concentrations respectives, ils ont également été comparés entre les groupes en utilisant un test de Kruskall-Wallis pour les comparaisons d’échantillons κ Il n’y avait pas d’ajustement pour les comparaisons multiples

Résultats

Données démographiques de base et variantes génétiques Parmi les sujets évaluables inclus dans la présente analyse, l’âge médian était les années,% étaient des hommes, et le poids médian était kg Parmi ces sujets,% étaient Afro-américains,% étaient Européens américains et% Hispaniques; les sujets restants étaient des asiatiques ou des insulaires du Pacifique Le génotype à la position du CYPB était GG pour% des sujets, GT pour% et TT pour% Parmi ces sujets d’étude, le génotype position CYPB était TT en% des sujets afro-américains,% du Sujets européens américains, et% des sujets hispaniquesEfavirenz elimination andCYPBgenotype La médiane de la demi-vie plasmatique estimée de l’efavirenz chez tous les sujets évaluables était h intervalle interquartile [IQR], – h chez les sujets afro-américains, sujets américains américains et sujets hispaniques, estimation médiane les demi-vies plasmatiques étaient h IQR, – h, h IQR, – h, et h IQR, – h, respectivement P & lt; Comme attendu des analyses précédentes de ces données, les demi-vies de l’éfavirenz varient selon le génotype CYPB Les demi-vies plasmatiques estimées moyennes associées aux génotypes GG, GT ou TT à la position CYPB étaient h IQR, – h, h IQR, – h, et h IQR, – h, respectivement P & lt; Chez tous les sujets de l’étude, les taux plasmatiques d’éfavirenz dépasseraient la CI ng / mL ajustée aux protéines pendant une médiane de jours IQR, – jours après la dernière dose d’éfavirenz, en supposant que le traitement avait été interrompu chez les sujets afro-américains, Sujets américains, et les sujets hispaniques, ces intervalles ont été prévus pour être jours IQR, – jours, jours IQR, – jours et jours IQR, – jours, respectivement P & lt; De plus, les concentrations plasmatiques d’éfavirenz après l’arrêt du traitement étaient supérieures à ng / mL pour & gt; Les associations entre le génotype CYPB et l’exposition plasmatique prédite à l’éfavirenz après l’arrêt du traitement sont présentées en figure. Concentrations plasmatiques en éfavirenz chez les sujets avec CYPB GG, GT, et Les génotypes TT en position devaient dépasser ng / mL pour une médiane de jours IQR, – jours, jours IQR, – jours et jours IQR, – jours, respectivement P & lt; De plus, les concentrations plasmatiques d’éfavirenz dépasseraient ng / mL pour & gt; jours en% d’homozygotes TT, comparés à% d’hétérozygotes GT et% d’homozygotes GG

Figure View largeTélécharger les associations entre le génotype CYPB G → T et les concentrations plasmatiques prédites d’éfavirenz après l’arrêt du traitement Les panels montrent les concentrations d’éfavirenz prévues après l’arrêt du traitement chez les sujets de génotype GG à la position CYPB A, les sujets avec GT à la position B du CYPB et les sujets TT à la position CYPB C Lignes horizontales pointillées, valeurs de concentration inhibitrice ajustée à la protéine efavirenz en% pour le VIH-ng / mL de type sauvage et pour le VIH résistant à l’éfavirenz- avec la mutation KN ng / mL; Les courbes montrent les concentrations prédites d’éfavirenz après l’arrêt du traitement chez les sujets de génotype GG à la position A du CYPB, selon le génotype CYPB G → T et les concentrations plasmatiques prédites d’éfavirenz après l’arrêt du traitement. sujets avec GT à la position B du CYPB et sujets avec TT à la position CYPB C Lignes horizontales pointillées, valeurs de concentration inhibitrice ajustée à la protéine efavirenz pour le VIH-ng / mL de type sauvage et pour le VIH résistant à l’éfavirenz avec la mutation KN ng / ml; Les concentrations plasmatiques d’éfavirenz supérieures à ng / mL peuvent inhiber la réplication de nombreux isolats du VIH avec la mutation de résistance associée à l’éfavirenz KN, comme indiqué dans Matériels et méthodes. Nous avons donc évalué l’intervalle après l’arrêt du traitement. traitement au cours duquel les concentrations plasmatiques d’éfavirenz seraient <& lt; ng / mL mais & gt; ng / mL Ceci peut mieux refléter la fenêtre de pression médicamenteuse maximale sélective. Les concentrations plasmatiques d'éfavirenz chez les sujets avec des génotypes CYPB GG, GT et TT en position étaient prédites être dans cette plage de concentration pendant jours IQR, - jours, jours IQR, - jours , et jours IQR, - jours, respectivement P & lt; Rebond viral après l'arrêt du traitement par efavirenz Les tests de sérum ne sont généralement pas disponibles chez les patients qui arrêtent le traitement par l'éfavirenz. Figure montre les données d'un participant infecté par le VIH du protocole ACTG A qui était homozygote pour G à la position CYPB; arrêté simultanément le traitement par l'éfavirenz, la stavudine et la lamivudine; et avait un niveau de VIH-ARN plasmatique & lt; copies / ml au moment de l'arrêt du traitement Chez ce patient, la pharmacocinétique de l'éfavirenz était mieux décrite avec un modèle à compartiments; Bien que les dosages de la stavudine et de la lamivudine n'aient pas été effectués, les demi-vies d'élimination approximatives des nucléosides triphosphates intracellulaires actifs de ces agents sont respectivement de h et h [ ,] Rebond viral au-dessus de la limite de quantification du dosage VIH-ARN, c'est-à-dire, & gt; des copies / ml ont été détectées pour la première fois plusieurs jours après l'arrêt du traitement par l'éfavirenz. Les mutations de résistance associées à l'éfavirenz n'ont pas été détectées par le séquençage de la population dans le plasma obtenu le jour

Figure View largeTélécharger slidePlasma Concentrations d’éfavirenz et rebond viral chez un patient qui a arrêté le traitement par éfavirenz Les données proviennent d’un sujet ayant participé à l’étude du groupe d’essais cliniques sur le SIDA chez l’adulte A Cercles fermés, concentrations plasmatiques d’éfavirenz; ligne horizontale en pointillés, les valeurs de concentration inhibitrice ajustée à la protéine efavirenz% pour le VIH-ng / ml de type sauvage; Concentrations plasmatiques d’éfavirenz et rebond viral chez un patient qui a arrêté le traitement par l’éfavirenz Les données proviennent d’un sujet ayant participé à l’étude du groupe des essais cliniques sur le SIDA chez l’adulte A Cercles fermés, concentrations plasmatiques d’éfavirenz; ligne horizontale en pointillés, les valeurs de concentration inhibitrice ajustée à la protéine efavirenz% pour le VIH-ng / ml de type sauvage; boîtes ouvertes, concentrations plasmatiques de VIH-ARN

Discussion

les effets secondaires des médicaments, les événements cliniques intercurrents, par exemple, la chirurgie abdominale majeure, les voyages, la perte d’assurance et divers autres facteurs Comme les recommandations pour le début de la thérapie antirétrovirale ont évolué, de nombreuses personnes ont commencé un traitement sur la base de De plus, certains essais cliniques prospectifs impliquent l’arrêt du traitement pour tester l’efficacité de nouvelles stratégies de traitement ou interventions immunologiques Pression sélective pour le VIH- résistant aux médicaments. vivo est dynamique et concerne, en partie, la durée pendant laquelle les concentrations de médicaments plasmatiques sont suffisamment élevées pour inhiber la réplication des virus sauvages mais non mutants. Chez certaines personnes qui arrêtent le traitement, les concentrations plasmatiques d’éfavirenz peuvent brièvement dépasser les IC. virus et les variants qui contiennent KN Pression sélective favorisant les variants résistants aux médicaments augmentera les concentrations plasmatiques d’éfavirenz diminuent en dessous du CI pour les variants pharmacorésistants tout en dépassant le CI pour les virus pharmacosensibles, et la pression sélective diminue alors que les concentrations plasmatiques d’éfavirenz approchent le CI pour les autres virus sensibles aux médicaments. également susceptibles d’influencer la probabilité d’apparition d’un virus pharmacorésistant, comme la masse corporelle totale de VIH, la proportion d’ADN proviral déjà résistant aux médicaments et les capacités de réplication relatives des virus sauvages et mutants. en l’absence de données, il n’existe pas d’approche largement acceptée pour interrompre sans danger les schémas contenant de l’éfavirenz La demi-vie relative de chaque médicament antirétroviral concomitant est également une considération importante Nucléosides ou nucléotides dont les anabolites ont des demi-vies intracellulaires plus longues peuvent diminuer la fenêtre de l’efavirenz en monothérapie fonctionnelle La présente étude suggère qu’il ne sera pas possible de développer une stratégie standard d’interruption du traitement échelonnée qui est idéale pour tous les individus Bien que nos résultats suggèrent que les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse ou des inhibiteurs de la protéase avec des demi-vies plus courtes que l’éfavirenz devraient en général être prolongés chez les individus ayant un génotype TT position CYPB que chez les individus avec génotypes GG ou GT, cette approche n’est pas optimale pour la proportion substantielle d’homozygotes TT et ont des demi-vies d’élimination plus courtes Une approche alternative si possible est d’obtenir au moins des déterminations du niveau de plasma d’efavirenz en temps réel à plusieurs jours d’intervalle après que la thérapie soit arrêtée; Ces options peuvent être utilisées pour décider quand arrêter le traitement avec d’autres agents du régime. Une autre option consiste à remplacer l’éfavirenz par un inhibiteur de protéase du VIH pendant une durée suffisante pour assurer la clairance de l’éfavirenz et arrêter le traitement par tous les médicaments antirétroviraux. Il est important de noter que, compte tenu du chevauchement considérable des profils pharmacocinétiques de l’éfavirenz entre différents groupes raciaux et ethniques, les stratégies visant à interrompre sans danger les régimes contenant de l’éfavirenz ne devraient pas différer selon la race ou l’origine ethnique. Les concentrations plasmatiques d’éfavirenz déterminées lors de la réception du traitement ont été extrapolées pour prédire les niveaux d’éfavirenz à des moments ultérieurs. Ceci suppose un taux constant d’élimination plasmatique de l’éfavirenz et un modèle de compartiment, ce qui peut être incorrect. ajustement par un modèle de -comment confirmer notre p En outre, bien que le CYPB GT soit associé à la pharmacocinétique de l’éfavirenz, de nombreux polymorphismes et haplotypes monocotylédones du CYPB ont été [D’autres polymorphismes CYPB en déséquilibre de liaison avec les haplotypes GT ou CYPB peuvent mieux prédire les profils concentration-temps de l’éfavirenz après l’arrêt du traitementPlus de% des personnes infectées par le VIH dans le monde vivent dans des pays à ressources limitées, et non nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse Les traitements antirétroviraux sont recommandés comme traitement de première ligne Les principales initiatives fournissant des médicaments antirétroviraux à ces personnes, il deviendra de plus en plus important de comprendre l’influence de la génétique humaine sur les résultats des traitements antirétroviraux. plasma la clairance des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse chez diverses populations et la probabilité de choisir un virus pharmacorésistant après l’arrêt du traitement

Membres de The Actg

Personnel de laboratoire C Ingram, A D Ingram et Université K A Lee Vanderbilt; et K Walker-Reed Université d’Alabama à BirminghamAutres membres de l’équipe du protocole A et As C Bick Indiana University; V Hughes et B Schackman Cornell University; N Grosskopf, A Kmack, L Millar et N Webb Frontier Science; K Klingman et A Martinez Division du sida, Institut national des allergies et des maladies infectieuses, National Institutes of Health; S Evans, C Lalama, S Lustgarten et l’école de santé publique Y Yang Harvard; W Meyer Quest Diagnostics; V Parillo ACTG Groupe constitutif communautaire; J Schouten Université de Washington; C Université Shikuma d’Hawaï; B Bastow et S Snyder Systèmes sociaux et scientifiques; K Squires Université de Californie du Sud; D Dorfman et D Simpson École de médecine du Mont Sinaï; M Glicksman Université de Washington, St Louis; et K Goodkin Université de Miami. Les partisans de la pharmacie D Ferriman, M McDounough et S Storfer Boehringer-Ingelheim; M Giordano, L Rugh, K Ryan et M Swingle Bristol-Myers Squibb; et K Pappa, J Tolson et A van Kempen GlaxoSmithKlineParticipating En tant que personnel du site D Gochnour et W E Maher Ohio State University; D Currin et l’Université J Kuruc de Caroline du Nord; J Hoffman et P Potter University de Californie, San Diego; J Richardson et J Hernandez Indiana University; O Adeyemi et D McGregor Northwestern University; D A McMahon et S A Riddler University de Pittsburgh; J Nicotera et l’Université J Wang Vanderbilt; P Keizer et T Petersen, Université du Texas, Southwestern Medical Center; R Corales et C Hurley University de Rochester; S Swindells et F Van Meter University of Minnesota; S Marrero et I Torres Université de Porto Rico; C Basler et J Scott Université du Colorado Health Sciences Centre; L Kessels et M Rodriguez Washington University; M Silberman et N Thielman Duke University; J Gormley et K Wright L’hôpital Miriam; L Dumas et P Sax Harvard Brigham et l’hôpital des femmes; J Forcht et M Queen New York University; R Johnson et B Rodriguez Case Western Reserve University; G D Costantini et D Mildvan Beth Israel Centre Médical; M Glesby et T Stroberg Columbia University et Weill Medical College de Cornell University; C Gunthel et D Maddox Emory University; L Olin et BA Royer University of Washington; H Friedman et W Wagner Université de Pennsylvanie

Remerciements

Nous sommes reconnaissants aux nombreuses personnes infectées par le VIH qui se sont portées volontaires pour cette étude. En outre, nous reconnaissons la contribution de nombreux membres du personnel d’ACTG impliqués dans les études A et AsFinancial support Ce travail a été financé en partie par le AI. le soutien de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses a inclus AI à DWH, RBK et GRW, AI à HJR et CT, AI à EPA, NS et AI à DBC, AI à RMG, AI à CVF, AI à KTT, AI à DRK, RR à RMG, AI à RMG, GM à RBK et GRW, HL à RBK, et AI à DWH Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, et GlaxoSmithKline fourni des médicaments d’étude pour le protocole ACTG APotentiel conflits d’intérêts DWH a reçu des subventions de recherche de Bristol Myers Squibb, de Boehringer-Ingelheim, de Tanox, de GlaxoSmithKline et de Gilead Sciences et est consultant pour Boehringer-Ingelheim; RBK a reçu des subventions de recherche de Bristol Myers Squibb, Pfizer, Abbott et Merck et est consultant pour Boehringer-Ingelheim; RMG a reçu des subventions de recherche de Abbott, Boehringer-Ingelheim, Merck et Tibotec, a été consultant ad hoc pour Abbott, Bristol-Myers, Boehringer-Ingelheim, Gilead, GlaxoSmithkline et Tibotec et a reçu des honoraires de conférencier de Bristol -Myers, Gilead, Merck et Roche; DBC a reçu des subventions de recherche de Pfizer, Neurogesix, GlaxoSmithKline et Savient, a été consultant pour Pfizer, Biogen et Boehringer Ingelheim, et a reçu des honoraires pour ses interventions de Bristol Myers Squibb; CVF a siégé à des conseils consultatifs ad hoc pour GlaxoSmithKline, Bristol Myers Squibb et Roche; KTT a reçu des subventions de recherche de Bristol Myers Squibb, GlaxoSmithKline et Merck et est consultant pour Bristol Myers Squibb; DRK est consultant et a reçu des honoraires de Bristol-Myers Squibb, de GlaxoSmithKline, de Gilead Sciences et de Boehringer-Ingleheim et a également reçu un soutien de recherche de GlaxoSmithKline et Boehringer-Ingleheim. Tous les autres auteurs: no conflicts |

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