Résultats cliniques et économiques de la néphrotoxicité conventionnelle associée à l’amphotéricine B

Une étude de cohorte rétrospective a été menée pour déterminer les coûts d’hospitalisation, la durée d’hospitalisation et la mortalité associée à la néphrotoxicité chez les patients hospitalisés traités par l’amphotéricine B conventionnelle. Des méthodes de régression de survie ont été utilisées pour modéliser l’effet du TN. était %; le taux global de mortalité à l’hôpital était de%. Après ajustement pour confusion, le TN était associé à un risque de décès plus élevé. Bien que les effets non ajustés de la TN sur la durée du séjour à l’hôpital et les coûts d’hospitalisation après l’instauration du CAB concordent avec de légères augmentations, ces effets n’étaient pas significatifs dans le modèle temporel des modèles multivariés, [P =]; ratio de coût, [P =] Plus le nombre de jours avant l’apparition de la NT était élevé, plus l’effet apparent de NT sur les coûts était associé à une augmentation de la mortalité, mais cela n’a pas eu d’impact sur les coûts et la durée du séjour à l’hôpital

Les événements indésirables associés à l’utilisation de médicaments sont considérés comme une source majeure de morbidité et de mortalité chez les patients hospitalisés. Certaines études ont porté sur les résultats globaux associés aux événements indésirables liés aux médicaments , mais il est nécessaire d’étudier en détail En pratique clinique, l’exposition aux médicaments n’est pas répartie au hasard. Par conséquent, des variables confusionnelles potentielles, telles que la gravité de la maladie et la durée d’hospitalisation, doivent être prises en compte dans les études quantifiant l’impact des événements indésirables liés aux médicaments. Afin de minimiser le biais dans la conception et l’analyse de ces types d’études, on a relativement peu reçu d’attention. L’amphotéricine B CAB désoxycholate est un agent antifongique associé à un nombre important d’effets secondaires toxiques dont l’un des plus importants est la néphrotoxicité. est une compréhension limitée de la clinique et économique i Dans la présente étude, nous avons évalué la présence de NT dans une grande cohorte de personnes hospitalisées traitées avec des doses variables de CAB pour déterminer si les patients qui avaient CAB Par l’utilisation de méthodes de régression de la survie pour évaluer tous les résultats d’intérêt, nous avons tenté de contrôler les facteurs confusionnels en utilisant le temps. -variantes covariables pour ajuster l’intervalle entre le début de la thérapie CAB et le début de NT

Méthodes

Les scores d’acuité infirmière quotidiens, déterminés par les réponses des infirmières aux questions standardisées sur les soins du patient, représentent un index du temps requis pour chaque activité, le traitement dans l’unité de soins intensifs et le TA associé au CAB Statistiques analyse Nous avons exprimé des variables continues comme la moyenne ± SD ou, si la distribution était asymétrique, comme la gamme médiane et interquartile Les méthodes analytiques de survie ont été utilisées pour modéliser l’effet de NT sur la durée d’hospitalisation, les coûts et le taux de mortalité après Thérapie CAB Pour toutes les analyses, le délai était considéré comme le jour du début du traitement CAB L’utilisation de l’analyse de survie pour analyser l’impact des événements hospitaliers, tels que NT, présentait les avantages suivants: chaque jour après le début du traitement CAB , les patients avec NT ont été comparés avec les patients qui recevaient encore CAB et qui n’avaient pas connu NT; la relation entre le changement de la fonction rénale et le résultat pourrait également être évaluée en modélisant le taux de créatinine sérique en tant que variable continue; nous pourrions tenir compte des facteurs de confusion dans les modèles multivariés avec des covariables dépendant du temps ; et pour les analyses de la durée d’hospitalisation et des coûts d’hospitalisation, les patients décédés ont été traités comme «censurés», c’est-à-dire que, pour un patient décédé, le temps de convalescence jusqu’au point de sortie de l’hôpital était considéré comme inconnu Pour l’analyse de la mortalité, nous avons utilisé la régression à risque proportionnel de Cox. Les patients ont été censurés le jour de la sortie de l’hôpital. L’effet de la TN sur la mortalité a été exprimé comme un danger. ratio HR Les hypothèses de risque proportionnelles ont été examinées graphiquement et en testant l’hypothèse nulle que la pente des résidus de Schoenfeld était nulle Pour les variables continues, la linéarité de l’effet a été testée en reportant les coefficients β aux niveaux groupés de la covariable courbes lissées des résidus de martingale Un modèle accéléré de temps de défaillance du modèle de Weibull a été utilisé pour ana Le modèle de Weibull a été paramétré sous la forme d’un temps logarithmique, de sorte que les coefficients exponentiels pourraient être interprétés comme des effets multiplicatifs sur la durée du séjour à l’hôpital ou les rapports de temps. a également appliqué un modèle de survie paramétrique à l’analyse des coûts ; une distribution log-normale a été spécifiée sur la base de l’adéquation de l’ajustement Lorsque l’analyse de survie est appliquée aux études de coûts, le coût remplace le temps comme variable dépendante Les coûts s’accumulent chaque jour d’hospitalisation, permettant l’inclusion de ces covariables comme NT intervalle après le début de la thérapie CAB L’utilisation d’un modèle paramétrique de survie a permis d’exprimer l’effet du TN comme ratio de coût. Pour contrôler les groupes liés au diagnostic, les DRG ont été stratifiés en niveaux de coûts sur la base des coûts moyens pour chaque DRG. Pour expliquer les différences observées entre nos estimations de coûts et celles des rapports précédents, nous avons effectué une analyse supplémentaire pour examiner la question suivante: y a-t-il des changements dans le modèle de coût final? si l’on suppose que l’effet de la NT commence avant qu’elle ne soit effectivement détectée, comme indiqué ci-dessus, NT a été incorporé en tant que covariable dépendant du temps dans al l les modèles de survie afin que les comparaisons entre les patients qui avaient et les patients qui n’ont pas NT ont été faites à des intervalles comparables de l’initiation de la thérapie CAB [,,] Les variables avec P ⩽ sur les analyses univariées étaient candidates pour l’analyse multivariable, intérêt Les variables NT ont également été testées pour les confondre en les ajoutant une à la fois à un modèle et en examinant leurs effets sur les coefficients β de la variable d’exposition principale. Les variables qui ont causé un changement confondant important du coefficient β de & gt;% ont été conservées. modèle Nous avons testé des interactions par paires entre des facteurs de risque importants dans les modèles multivariés en utilisant des termes multiplicatifs appropriés. Ces statistiques ont été calculées en utilisant le logiciel STATA, version STATA Tous les tests statistiques ont été suivis P & lt; Enfin, pour corroborer les résultats du modèle de survie paramétrique, des méthodes de régression mixtes pour les données longitudinales ont été utilisées pour estimer l’effet du TN sur les coûts d’hospitalisation. Des effets aléatoires ont été spécifiés pour le terme et la pente d’interception. La variance intra-sujet était adaptée à une structure de corrélation non structurée Les variables fixes incluses dans ce modèle étaient l’âge, la durée d’hospitalisation et la gravité de la maladie, exprimées en poids de coûts DRG spécifiques à l’année Nous avons utilisé la fonction PROC MIXED dans SAS logiciel, version SAS Institute, pour cette analyse

Résultats

Un total de patients a été inclus dans l’étude La majorité des patients [%] a reçu CAB pour traitement empirique Les caractéristiques importantes des patients sont montrées dans le tableau Globalement, les patients% NT avaient NT L’initiation de l’hémodialyse était liée au traitement CAB chez les patients

Tableau View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques des patients hospitalisés traités par l’amphotéricine B conventionnelleTable View largeTélécharger les diapositives Caractéristiques démographiques et cliniques des patients hospitalisés traités par amphotéricine B classiqueMortalité Cent onze patients décédés à l’hôpital Figure illustre la probabilité cumulée de survie selon le apparition de NT Selon l’analyse de Cox univariable, les patients qui ont expérimenté NT présentaient un risque accru de mortalité% CI, – Le tableau résume les résultats de l’analyse univariable pour l’association des différentes caractéristiques des patients avec la mortalité, et il énumère les résultats de la modèle de Cox multivariable construit pour contrôler les facteurs de confusion qui étaient indépendamment associés à la mortalité P ⩽ pour tous les prédicteurs étaient l’âge de ⩾ ans, niveau de créatinine de base élevée, insuffisance rénale chronique, maladie hépatique, score d’acuité accrue, réception de ventilation pour & gt; h, et aspergillose table Après ajustement pour confondre, NT a été associé à un risque de mort plus haut de fois P & lt; Les modèles qui incluaient le taux de créatinine sérique en tant que variable continue ont démontré une relation hautement linéaire entre le taux de créatinine sérique pendant la thérapie CAB et le risque de HR ajusté en fonction de la mortalité; % CI, –

Figure Vue largeTélécharger la lameCourbe de survie stratifiée par l’apparition de la néphrotoxicitéFigure View largeTélécharger la lameCourbe de survie stratifiée par l’apparition de la néphrotoxicité

Tableau View largeTélécharger slideRisk facteurs de mortalité, évalués au moyen d’une analyse univariable et multivariable, pour les patients hospitalisés traités avec l’amphotéricine B convention CABTable View largeTélécharger slideFragertes de mortalité, évaluées au moyen d’une analyse univariable et multivariée, pour les patients hospitalisés traités à l’amphotéricine B conventionnelle durée d’hospitalisation L’intervalle médian entre l’initiation de la thérapie CAB et la sortie de l’hôpital était de quatre jours intervalle interquartile, – pour les patients sans toxicité rénale et jours intervalle interquartile, – pour ceux qui souffrent de TN. La figure montre la probabilité de sortie après l’instauration du traitement CAB, en fonction de la présence ou de l’absence de NT. En analyse univariée, une tendance vers une prolongation du séjour hospitalier a été observée. observé chez les patients qui exp taux de temps NT élevé; P =, qui était plus prononcé tôt après le début de la thérapie CAB L’ajustement pour les facteurs confusionnels importants, tels que le score d’acuité infirmière, n’a pas modifié de manière significative le rapport de temps; % CI, -; P =

Figure Vue largeTélécharger la courbe de Kaplan-Meier pour la probabilité de sortie de l’hôpital des patients, stratifiée en fonction de la néphrotoxicité La représentation graphique montre la proportion de patients qui sortent de l’hôpital à un moment donnéFigure View largeTélécharger la courbe de Kaplan-Meier pour le La représentation graphique montre la proportion de patients qui sortent de l’hôpital à un moment donné. Lorsqu’on l’examine dans le modèle sous forme de variable continue, on observe également une augmentation du taux de créatinine sérique. pas significativement associé à l’allongement de la durée d’hospitalisation après ajustement pour le temps de maladie, % CI, -; P = En revanche, une durée d’hospitalisation plus longue a été observée chez les patients ayant subi un traitement chirurgical; % CI, -; P & lt ;, qui avait le rapport de temps de leucémie,; % CI, -; P =, ou qui avait un ratio de temps d’acuité élevé par point d’augmentation,; % CI, -; P & lt; Les résultats n’ont pas été affectés par le choix du modèle de survie – c’est-à-dire, lorsqu’un modèle de risque proportionnel de Cox a été appliqué, l’association entre NT et la durée d’hospitalisation restait statistiquement non significative HR; % CI, -; P = Coûts hospitaliers Les coûts quotidiens d’hospitalisation étaient disponibles pour les patients admis après janvier; % de ces patients sont morts. Quatorze de ces patients sont décédés. Les coûts moyens moyens par admission étaient de $, pour les patients ayant eu NT et $, pour ceux sans toxicité rénale. Pour les patients NT, les coûts hospitaliers moyens étaient $, avant et $, après le début de NT Le coût moyen de l’unité de soins intensifs était de $ ,, et le coût moyen de la pharmacie était de $. Le rapport de coût univarié associé à NT était% IC, -; P = Après ajustement pour différents quartiles de coûts de DRG, la toxicité rénale n’était toujours pas associée à une augmentation significative du coût des coûts d’hospitalisation; % CI, -; P = Les modèles qui ont utilisé les pondérations des coûts des DRG au lieu des quartiles des coûts des DRG ont produit un ratio des coûts ajustés des résultats comparable; P = Exclusion de tous les patients% qui sont décédés à l’hôpital plutôt que le traitement de ces patients comme censuré n’a pas affecté le rapport des coûts ajustés des résultats; P = Lorsque le taux de créatinine sérique au cours du traitement CAB a été examiné comme une variable continue, un effet statistiquement significatif a été observé sur le ratio des coûts d’analyse univariée; P =, mais pas après ajustement pour le niveau de base de la créatinine et le ratio du coût du groupe de coûts DRG; P = Les résultats n’ont pas été significativement affectés par le choix de la forme du modèle: un effet statistiquement significatif de NT n’a pas été observé lorsque la régression proportionnelle au hasard Cox a été utilisée à la place du modèle paramétrique log-normal. créé pour évaluer l’association entre NT et les coûts quotidiens Après ajustement pour les jours à l’hôpital, le poids DRG et l’âge, NT était associé à une augmentation de $ par jour des coûts, un effet qui n’était pas significatif P = Enfin, par l’utilisation de le modèle de survie, nous avons évalué l’ampleur selon laquelle les résultats seraient affectés si les coûts qui se sont produits avant le début calculé de NT ont été inclus dans l’analyse Comme le montre la figure, cette analyse a révélé que plus le nombre de jours avant Le NT associé au CAB qui a été inclus dans l’analyse, plus l’effet apparent de NT sur les coûts est grand. Par exemple, l’effet estimé du NT associé au CAB sur les coûts est devenu statistiquement significatif. t le ratio de coût; P = lorsque les coûts survenus dans les jours précédant le début calculé de NT ont été inclus dans l’analyse

Figure Voir grandDownload slideAnalyse des différentes hypothèses sur les coûts attribuables à la toxicité rénale La figure montre les ratios coûts ajustés pour la néphrotoxicité associée à l’amphotéricine B pour le cas si les coûts hospitaliers sont inclus dans le modèle avant le début calculé de la toxicité rénale. Coûts attribuables à la toxicité rénale La figure montre les ratios de coûts ajustés pour la néphrotoxicité associée à l’amphotéricine B dans le cas où les coûts hospitaliers sont inclus dans le modèle avant le début calculé de la toxicité rénale

Discussion

coût moyen d’hospitalisation après traitement, par rapport aux patients traités avec des formulations lipidiques d’amphotéricine B $. Dans le contexte d’autres travaux sur le sujet, les résultats d’une seule étude observationnelle comme la nôtre doivent être interprétés avec prudence. Les IC autour des estimations des effets dans notre analyse sont toujours compatibles avec les effets faibles à modérés du TN sur les coûts et la durée du séjour hospitalier. Il est cependant important de tenir compte des différences méthodologiques entre les études qui ont tenté d’estimer l’effet attribuable aux événements indésirables. Dans leurs analyses comparatives, les études antérieures ont inclus la durée du séjour et les coûts d’hospitalisation pour les patients atteints de NT qui ont été encourus avant que la toxicité rénale puisse avoir réellement eu lieu Ajustement pour la gravité de la maladie ne suffit pas contrôle de la confusion en raison du temps écoulé entre le début du traitement et l’apparition de la toxicité Même les patients présentant la même gravité de maladie connaissent une distribution de différents intervalles de temps à l’événement indésirable; ainsi, les patients avec NT ou un autre événement indésirable lié au médicament peuvent avoir des durées totales d’hospitalisation plus longues, indépendamment de tout effet de toxicité. Dans notre analyse des coûts qui ont testé différentes hypothèses, nous avons montré que plus le nombre de jours l’occurrence calculée de NT incluse, plus l’effet apparent de NT sur les coûts totaux est grand. Ainsi, l’estimation des effets de coût peut souvent être surestimée si l’intervalle jusqu’à l’apparition de la toxicité rénale n’est pas correctement pris en compte dans l’analyse. la grande taille de l’échantillon de notre population de patients et l’utilisation de méthodes analytiques qui permettent aux covariables dépendant du temps de s’ajuster pour l’intervalle de temps entre le début de la thérapie CAB et l’apparition calculée de NT Néanmoins, notre étude avait des limites, dont les données de coût n’étaient pas disponibles pour les patients admis à l’hôpital avant la deuxième, le taux de mortalité élevé chez les patients avec NT représentait un autre tration sur la taille de l’échantillon des patients pour lesquels les coûts étaient mesurables jusqu’au point de récupération suffisant pour la sortie de l’hôpital Troisièmement, nos données ont été générées pour un seul hôpital de soins tertiaires; Quatrièmement, nous ne pouvons pas exclure la possibilité que la confusion résiduelle, non mesurée explique les effets notés dans l’étude. Cinquièmement, il est possible que la NT entraîne une augmentation de la durée du séjour à l’hôpital et des coûts seulement dans le sous-ensemble de patients présentant un dysfonctionnement rénal sévère et une grande variation des taux sériques de créatinine, un groupe de patients de taille insuffisante dans cette étude pour observer un impact. Il est également possible qu’un effet coût de NT puisse être difficile à détecter chez les patients dont d’hospitalisation devrait se prolonger, indépendamment des toxicités individuelles liées aux médicaments, en raison du besoin de chimiothérapie ou de traitement de leurs maladies sous-jacentes. Le TN n’est qu’une des conséquences néfastes de l’utilisation du CAB. Dans les études futures, une analyse des le spectre complet des toxicités induites par CAB est justifié Recherche supplémentaire sur les méthodes statistiques optimales pour évaluer l’impact de dru Les effets indésirables liés au g sont également nécessaires En particulier, la question de l’utilisation de méthodes de survie dépendant du temps lorsque le mécanisme de censure n’est pas externe au processus de défaillance doit être abordée. Si les données de suivi sont incomplètes, il est inapproprié d’estimer les coûts médicaux ou la durée du séjour Cependant, des travaux antérieurs ont démontré qu’une méthodologie modifiée de temps à événement peut être appliquée pour ce type d’analyse des résultats, surtout lorsque les données sur les coûts sont disponibles par jour d’hospitalisation. Enfin, à mesure que des agents antifongiques supplémentaires deviennent disponibles et que différentes options existent pour la polythérapie, l’évaluation des stratégies thérapeutiques concurrentes et des risques associés devient encore plus complexe. En résumé, nos données élargissent l’idée que la toxicité rénale induite par CAB est associée à une mortalité accrue. taux de créatinine sérique pendant la thérapie CAB modélisés comme une variable continue étaient également associés à Les effets non ajustés de la NT après le début du traitement par CAB concordaient avec des augmentations faibles à modérées de la durée d’hospitalisation et des coûts d’hospitalisation. Ces effets n’étaient pas significatifs dans les modèles multivariés qui représentaient l’intervalle entre le début du traitement CAB et le début calculé du rapport de temps NT, [P =]; ratio des coûts, [P =], bien qu’ils soient significatifs dans les spécifications qui ne tiennent pas compte de ce rapport des coûts; P = L’estimation des effets des événements indésirables sur les coûts peut être surestimée si l’on ne tient pas correctement compte de l’intervalle entre la survenue et la durée de l’événement indésirable dans l’analyse statistique

Remerciements

Nous remercions J Moran, J Fastenau et P Mavros pour leurs commentaires sur une version antérieure du manuscrit