Un essai contrôlé d’Itraconazole comme prophylaxie primaire pour les infections fongiques systémiques chez les patients présentant une infection avancée par le virus de l’immunodéficience humaine en Thaïlande

La méningite cryptococcique et l’infection à Penicillium marneffei sont des infections fongiques graves courantes chez les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine VIH en Asie du Sud-Est Dans un essai prospectif en double aveugle, les patients infectés par le VIH et les lymphocytes CD de & lt; les cellules / μL ont été randomisées pour recevoir l’itraconazole par voie orale par jour, et les patients similaires ont reçu un placebo apparié. Les deux groupes ont été suivis pour détecter des infections fongiques invasives. Les caractéristiques initiales et les numérations cellulaires CD des groupes étaient similaires. , une infection fongique systémique développée chez des patients assignés à recevoir de l’itraconazole P marneffei et chez des patients sous placebo ayant eu une méningite à cryptocoque, et des patients ayant une infection par P marneffei; P =, par le test log-rank L’incidence de la candidose muqueuse récidivante ou réfractaire était significativement réduite dans le groupe itraconazole. Les groupes ne présentaient pas de différence en ce qui concerne les effets indésirables La prophylaxie primaire avec l’itraconazole oral est bien tolérée et prévient la cryptococcose et la pénicilliose marneffei chez les patients avec une infection à VIH avancée, en particulier ceux avec un nombre de lymphocytes CD de & lt; cellules / μL Cependant, la prophylaxie par l’itraconazole n’a pas été associée à un avantage de survie lorsqu’elle a été administrée à des patients atteints d’une infection à VIH avancée.

Les infections fongiques sont une complication importante de l’infection par le VIH et du SIDA. Leur gravité varie d’un inconfort léger à modéré, associé aux candidoses muqueuses, aux mycoses systémiques potentiellement mortelles. L’incidence des infections fongiques sévères et potentiellement mortelles augmente avec le système immunitaire. devient plus compromise L’infection cryptococcique, qui est l’infection fongique invasive la plus fréquente chez les patients atteints du SIDA, survient dans% à% des différentes populations de patients atteints du SIDA De plus, il est important que les cliniciens reconnaissent la possibilité d’autres mycoses endémiques. comme l’histoplasmose dans le Midwest des États-Unis , les coccidioïdomycoses dans le sud-ouest des États-Unis et la pénicilliose en Asie du Sud-Est Ces infections fongiques sont courantes chez les patients vivant dans ces régions. personnes qui ont déjà vécu dans ces régions ou chez des patients infectés par le VIH qui ne sont exposés Ces zones endémiques Bien que ces infections fongiques invasives soient traitables, le traitement n’est pas curatif et doit être suivi d’un traitement suppressif à vie pour prévenir les rechutes en l’absence de traitement antirétroviral hautement efficace Le rôle de la prophylaxie primaire dans la prévention des infections fongiques opportunistes. Le fluconazole s’est avéré efficace comme prophylaxie primaire de la cryptococcose chez les patients présentant des infections à VIH avancées dans le cadre d’essais cliniques prospectifs et rétrospectifs L’itraconazole a également été recommandé comme traitement prophylactique de l’histoplasmose chez les patients dans la zone d’endémie dans le Midwest des États-Unis, en particulier les individus avec des comptes de CD de & lt; cellules / μL Penicillium marneffei est l’un des mycoses systémiques les plus courants chez les patients infectés par le VIH; Une étude récente a décrit la distribution nationale et la variation régionale des maladies définissant le SIDA parmi les personnes séropositives qui ont été signalées par le biais du système national de surveillance du SIDA à travers la cryptococcose. La cryptococcose était aussi la mycose la plus fréquente dans les autres régions, mais la pénicilliose est survenue chez moins de% des patients dans les régions à l’extérieur du nord de la Thaïlande. Traitement par l’itraconazole oral à une dose de mg une fois par jour est très efficace pour prévenir une rechute de la pénicilliose, et il a été recommandé comme traitement de référence pour les patients atteints du SIDA et de l’infection à P. marneffei. L’Itraconazole est couramment utilisé en Thaïlande pour le traitement et la prophylaxie des maladie fongique systémique; Cependant, le coût du médicament est un obstacle pour certains patients. Nous avons mené une étude pour évaluer l’efficacité et la sécurité de l’itraconazole en tant que prophylaxie primaire pour la cryptococcose pénicilliose et autres infections fongiques graves chez les patients infectés par le VIH qui vivent dans le nord de la Thaïlande. l’infection à marneffei est endémique

Patients et méthodes

traitement dans les semaines précédant l’entrée à l’étude, antécédents de tuberculose active, grossesse ou allaitement, antécédents d’intolérance aux composés triazolés, non-utilisation d’une méthode de contraception médicalement approuvée et efficace, incapacité à prendre des médicaments par voie orale, utilisation d’un médicament avec une interaction connue avec l’itraconazole, et les taux sériques d’aminotransférase à & gt; fois la limite supérieure de la normale Les patients atteints d’une infection à Candida mucosale pourraient recevoir un traitement avec des agents antifongiques topiques et rester admissibles à l’étude après avoir été en rémission clinique. Les patients ont été randomisés pour recevoir l’itraconazole ou un placebo dans un rapport randomisé. Le médicament a été emballé dans des boîtes séquentiellement numérotées qui ont été distribuées aux patients successifs. Tous les patients des deux groupes ont reçu des comprimés de triméthoprime-sulfaméthoxazole en mg / mg pris une fois par voie orale. par jour pour la prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis carinii pendant toute la durée de l’étude Les patients ayant développé une allergie médicamenteuse au triméthoprime-sulfaméthoxazole pendant la période d’étude ont été convertis en dapsone mg par jour. Des évaluations cliniques et biologiques ont été effectuées au départ et toutes les semaines pour le reste du goujon infection urinaire. À chaque visite, tous les patients ont été évalués par antécédents et par examen physique. L’examen sanguin comprenait l’hémogramme complet, des études de chimie sanguine et des hémocultures pour le champignon effectuées au départ et à chaque visite. Tous les épisodes suggérant un envahissement mycoses ont été étudiés par des cultures d’échantillons de fluides corporels et de tissus, des études histopathologiques et des mesures cryptococciques-antigènes. Les patients présentant des symptômes entre les visites programmées ont été encouragés à se rendre à la clinique pour évaluation. les dossiers ont été obtenus et révisés avec la permission du patient L’adhésion au régime d’étude a été évaluée en calculant la proportion de doses manquées à chaque visite et en utilisant cette valeur pour estimer le nombre de jours chaque semaine où les médicaments ont été étudiés. visite, le membre du personnel de l’étude a visité le patient à Au cours de la période de suivi, un traitement topique contre la candidose oropharyngée ou vaginale a été autorisé. L’administration de kétoconazole par voie orale, administrée une fois par jour pendant des semaines, a été autorisée en l’absence de traitement topique pendant le traitement par le kétoconazole. Points finaux Les principaux critères d’évaluation étaient l’achèvement des semaines de suivi, le développement d’une infection à P marneffei ou d’autres infections fongiques invasives diagnostiquées par culture fongique, un examen histopathologique ou un frottis de couche leucocytaire, et mort Les critères d’évaluation secondaires inclus candidose oropharyngée ou vaginale qui ont nécessité & gt; semaines de traitement avec le kétoconazole et la candidose œsophagienne qui ont nécessité & gt; semaines de traitement avec un médicament antifongique systémiquement actif Candida infection mucocutanée a été diagnostiquée sur la base de signes cliniques et de symptômes compatibles et une réponse à une thérapie antifongique spécifique Un diagnostic de candidose oesophagienne a été basée sur la présence de muguet oropharyngée et des symptômes oesophagiens avec des résultats anormaux sur une évaluation endoscopique ou une réponse à une thérapie appropriée Les patients ont été retirés de l’étude s’ils développaient les valeurs de laboratoire anormales suivantes: hémoglobine, & lt; g / dL m / M; Nombre de globules blancs, & lt; cellules / mm; et l’alanine aminotransférase, l’aspartate aminotransférase, ou les valeurs de la phosphatase alcaline & gt; Nous avons estimé que l’incidence des infections fongiques invasives serait de% chez les patients recevant le placebo. Pour détecter une réduction en%, avec% de puissance et un niveau de signification% – Nous avons prévu une analyse intermédiaire à réaliser par un comité indépendant de surveillance des données et de la sécurité du DSMB de l’Unité d’épidémiologie de Khon Kaen. Pour un taux de décrochage en pourcentage, un total de patients était nécessaire. Faculté de médecine de l’Université de Khon Kaen, Thaïlande, lorsque le premier patient recruté a complété des semaines de suivi L’étude devait être arrêtée si la différence dans la survenue d’infections fongiques systémiques entre les groupes d’étude était significative à P ⩽ L’analyse a été effectuée intention de traiter La comparaison des données démographiques et cliniques de base a été effectuée au moyen du test t de Student, du test Ç ou du Fishe Le test exact de r, selon le cas Les temps de réponse à l’apparition d’infections fongiques systémiques et le temps de mort ont été analysés en utilisant une méthode de table de survie de Kaplan-Meier et comparés par le test du log-rank

Résultats

Population étudiée Un total de patients a été inclus de Mars à Février Trois patients ont été exclus après l’inscription parce qu’ils avaient des hémocultures à l’entrée qui ont donné Candida neoformans chez les patients ou P marneffei dans l’analyse intermédiaire a été faite en Mars par le DSMB après le premier patient complété semaines de suivi, comme indiqué dans le protocole Une recommandation a été faite par le DSMB pour arrêter l’étude en ce moment en raison de la différence significative P & lt; dans la survenue d’infections fongiques systémiques entre les groupes d’étude Tous les patients ont reçu une prophylaxie continue à l’itraconazole après l’arrêt de l’étudeParmi les patients éligibles, randomisés dans le bras itraconazole et dans le bras placebo Tous les patients ont été inclus dans l’analyse Les groupes de traitement étaient similaires en ce qui concerne les variables démographiques et les valeurs de laboratoire de base, y compris les comptes de lymphocytes CD P & gt; Les pourcentages de patients dans les groupes de traitement qui avaient reçu ou des médicaments antirétroviraux au départ étaient similaires P & gt; ; Tableau La durée médiane du suivi était de plusieurs semaines dans l’intervalle des bras de l’itraconazole, – semaines et semaines dans la gamme des bras placebo, – semaines; table

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques de base des patients infectés par le VIH randomisés pour recevoir une prophylaxie à l’itraconazole ou un placeboTable View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques des patients infectés par le VIH randomisés pour recevoir une prophylaxie à l’itraconazole ou un placebo

Tableau View largeTélécharger les résultats de l’étude chez les patients infectés par le VIH randomisés pour recevoir une prophylaxie par itraconazole ou un placeboTable View largeTélécharger les résultats de l’étude chez des patients infectés par le VIH randomisés pour recevoir un traitement prophylactique par itraconazole ou un placeboClinical infections fongiques invasives développées chez% des patients randomisés pour recevoir recevoir itraconazole et% des patients randomisés pour recevoir le placebo P =, par le test log-rank; table ; Aucun patient n’a présenté plus qu’une infection fongique invasive Parmi les patients présentant des infections fongiques invasives, tous les patients étaient dans le groupe placebo et avaient des patients infectés par P marneffei dans le groupe placebo et patients dans le groupe itraconazole. Deux cas de candidose oesophagienne ont été observés. diagnostiqué dans chaque groupe d’étude Le nombre total de semaines-personnes de suivi était pour le groupe placebo et pour le groupe itraconazole. Les taux d’incidence de toutes les infections fongiques invasives étaient les cas par semaine-personne dans le groupe placebo et les cas par semaine-personne dans le groupe itraconazole L’histoplasmose et d’autres infections fongiques invasives n’ont été observées chez aucun patient

Figure View largeTélécharger les estimationsKaplan-Meier du risque cumulatif d’infection fongique invasive chez les patients recevant l’itraconazole ou un placeboFigure View largeTélécharger les estimationsKaplan-Meier du risque cumulé d’infection fongique invasive chez les patients recevant l’itraconazole ou le placeboDeux épisodes ou plus d’épisodes oraux la candidose est survenue chez% des patients randomisés pour recevoir le placebo et chez% de ceux qui ont reçu itraconazole P =, par le test Ç Aucun patient n’a développé de candidose vaginale Parmi les patients avec infections fongiques invasives, tous ceux avec cryptococcose et pénicilliose ont eu les diagnostics confirmés par Deux cas de candidose œsophagienne ont été considérés comme probables sur la base de symptômes cliniques. Dix cas de cryptococcose invasive dans le groupe placebo, cas de pénicilliose dans le groupe placebo et cas de pénicilliose dans le groupe traité par l’itraconazole compter s de & lt; cellules / μL Un patient avec une candidose œsophagienne dans le groupe placebo avait une numération lymphocytaire CD de & lt; cellules / ul, et un autre patient dans le groupe itraconazole avait un nombre de lymphocytes CD de & gt; cellules / μL Lorsque nous avons stratifié les patients en fonction de leur nombre de CD, le bénéfice de la prophylaxie à l’itraconazole pour prévenir toutes les infections fongiques invasives n’a été observé que dans le sous-groupe de patients avec un nombre de lymphocytes CD de & lt; cellules / μL P =, par le test du log-rankSurvival Douze patients% dans le bras itraconazole et les patients% dans le bras placebo sont morts au cours de l’étude P & gt; , par le test du log-rank Au total,% des patients du groupe itraconazole et% du groupe placebo ont eu une infection fongique invasive ou sont décédés P =, par le test du log-rank; Dans le groupe itraconazole, des patients sont décédés de pneumonie à P. carinii, des patients sont décédés de diarrhée chronique et des patients sont décédés d’une maladie débilitante. Un patient ayant des antécédents de convulsions est décédé à domicile, mais les hémocultures effectuées avant la mort étaient négatives. Dans le groupe placebo, des patients sont décédés d’une pneumonie à P. carinii, des patients sont décédés d’une diarrhée chronique et des patients sont décédés d’une maladie débilitante. Un patient s’est suicidé et est mort à la maison.

Figure View largeTélécharger les estimationsKaplan-Meier du risque cumulatif de décès ou d’infection fongique invasive chez les patients recevant l’itraconazole ou un placeboFigure View largeTélécharger les estimationsKaplan-Meier du risque cumulatif de décès ou d’infection fongique invasive chez les patients traités par itraconazole ou placebo et compliance Les événements indésirables qui ont été probablement attribués aux médicaments de protocole sont montrés dans le tableau Les groupes de traitement étaient similaires en ce qui concerne le taux de survenue des symptômes et des anomalies dans les mesures de laboratoire P & gt; , par le test Ç Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des éruptions cutanées, survenues chez% des patients ayant reçu l’itraconazole et% des patients ayant reçu un placebo. Le protocole a été interrompu chez les patients du groupe itraconazole en raison d’une éruption cutanée. hépatotoxicité a entraîné l’arrêt du traitement chez les patients de chaque groupe d’étude. Il y avait un cas de syndrome de Stevens-Johnson dans le groupe itraconazole. Ce patient recevait également du triméthoprime-sulfaméthoxazole, qui peut avoir été la cause de l’événement indésirable. prendre le médicament à l’étude et le triméthoprime-sulfaméthoxazole pendant des semaines et a ensuite été repris sur le médicament à l’étude, mais sans triméthoprime-sulfaméthoxazole; l’éruption ne s’est pas reproduite

Tableau View largeTélécharger slideÉvènements indésirables chez les patients infectés par le VIH randomisés pour recevoir une prophylaxie à l’itraconazole ou un placeboTable View largeTélécharger les événements indésirables chez les patients infectés par le VIH randomisés pour recevoir une prophylaxie à l’itraconazole ou un placeboLe taux global d’observance du traitement pendant au moins la période d’augmentation était de% dans le groupe itraconazole et de% dans le groupe placebo P & gt; Aucun patient n’a été perdu de vue

Discussion

Le taux élevé d’infections fongiques invasives dans l’étude sur le fluconazole publié ailleurs était de% dans le groupe fluconazole et de% dans le groupe placebo Le taux plus élevé d’infections fongiques systémiques chez les patients non infectés par le VIH / SIDA en Thaïlande suggère le rapport coût-efficacité de la prophylaxie est plus important en Thaïlande que dans les pays développés d’Europe et d’Amérique du Nord. Le bénéfice de la prophylaxie à l’itraconazole résulte principalement de la réduction de l’incidence de la cryptococcose et chez les patients infectés par le VIH. cellules / μLLes bras de traitement de notre étude ne différaient pas en ce qui concerne l’apparition de la candidose œsophagienne Ceci était similaire aux résultats d’une étude d’itraconazole publiée ailleurs , mais il était différent d’une étude du fluconazole, qui a montré que la prophylaxie était efficace dans la prévention de la candidose œsophagienne L’autre étude sur l’itraconazole n’a montré aucune réduction de l’apparition de candidose oropharyngée récidivante ou réfractaire, alors que notre étude a montré une réduction significative Un patient du groupe itraconazole a développé une candidose buccale, mais il ne s’est pas rétabli après l’application de traitement antifongique topique suivi de semaines de kétoconazole par voie orale Ce patient a été retiré de l’étude en raison de sa résistance aux traitements antifongiques D’autres mycoses invasives, comme l’histoplasmose ou l’aspergillose, n’ont pas été diagnostiquées chez les sujets de notre étude. et ceux des autres études Notre étude était restreint aux patients présentant un nombre de lymphocytes CD de & lt; cellules / μL, ce qui est similaire à l’étude sur le fluconazole , alors que l’autre étude sur l’itraconazole incluait des patients avec un nombre de CD de & lt; cellules / μL Le nombre médian de lymphocytes CD du groupe ayant reçu l’itraconazole dans notre étude était de cellules / μL; dans l’étude précédente sur l’itraconazole, il s’agissait de cellules / μL Cependant, dans l’étude fluconazole, le nombre médian de CD était de cellules / μL Notre étude était limitée à la ville de Thaïlande où les infections à P marneffei et C neoforman sont endémiques. Les États-Unis et l’autre étude sur l’itraconazole ont été menées dans le Midwest des États-Unis, régions où l’histoplasmose est endémique. En outre, les différences dans la conception du protocole pourraient avoir influé sur les résultats de ces essais cliniques. Le fluconazole a été comparé au clotrimazole sans insu L’Itraconazole a été bien toléré par nos patients Les effets indésirables graves ont été rares et aucune hépatotoxicité grave n’a été imputée au médicament. Des éruptions cutanées et des dermatites apparaissent être les effets secondaires les plus communs, mais les taux de leur apparition n’étaient pas significativement différents être entre les groupes de traitement La plupart des éruptions cutanées étaient liées à l’utilisation du triméthoprime-sulfaméthoxazole pour prévenir la pneumonie à P. carinii En fait, la plupart des patients se sont améliorés lorsque le triméthoprime-sulfaméthoxazole était arrêté ou lorsque les patients étaient désensibilisés. bénéfice associé à l’itraconazole prophylaxie Cependant, l’étude n’a pas été alimentée pour détecter un avantage de survie Cette constatation est cohérente avec les résultats d’autres études de prophylaxie primaire des infections fongiques systémiques chez les patients présentant une infection à VIH avancée Ceci peut refléter le taux relativement faible de la mortalité directement attribuable aux infections fongiques par rapport à d’autres maladies opportunistes graves chez les patients avec AIDSTL’utilisation généralisée de la thérapie antirétrovirale combinée, y compris les inhibiteurs de protéase, a conduit à une diminution spectaculaire de l’incidence de nouvelles infections opportunistes, y compris les infections fongiques systémiques. de la candidose œsophagienne En outre, la candidose oropharyngée est moins fréquente et disparaît rapidement chez les patients recevant un traitement antirétroviral comprenant des inhibiteurs de la protéase. Arrêt de la prophylaxie primaire de la pneumonie à P. carinii et de l’encéphalite à toxoplasmie chez les patients infectés par le VIH. & gt; Cependant, il est important de noter que notre étude a été menée dans un pays en développement où la thérapie antirétrovirale hautement active est rarement utilisée pour traiter les patients infectés par le VIH, En conclusion, l’itraconazole en mg par jour était sûr, efficace et bien toléré en tant que prophylaxie primaire de la pénicilliose et de la cryptococcose chez les patients présentant une infection à VIH avancée. Il est raisonnable d’envisager une prophylaxie primaire avec l’itraconazole chez les patients infectés par le VIH. les patients avec un nombre de lymphocytes CD de & lt; cellules / μL qui vivent dans les pays en voie de développement, en particulier si les patients ne peuvent pas être traités avec un traitement antirétroviral hautement actif

Remerciements

Nous sommes redevables à l’Unité d’Epidémiologie de la Faculté de Médecine de l’Université Khon Kaen de Khon Kaen en Thailande pour la gestion et l’analyse des données et au soutien des infirmières Kanokporn Panchareon, Jutharat Praparatanapan et Juthamarth Inchai de la Faculté de Médecine de l’Université de Chiang Mai. n |

Un nouveau-né atteint d’une maladie du légionnaire acquise au Canada confirmée par une dactylographie moléculaire