Une étude prospective sur l’épidémiologie des épisodes fébriles au cours de la neutropénie induite par la chimiothérapie chez les enfants atteints de cancer ou après une greffe de cellules souches hématopoïétiques

Contexte Le but de notre étude était d’évaluer l’incidence et les caractéristiques cliniques des épisodes fébriles durant la neutropénie suivant la chimiothérapie chez les enfants atteints de cancerPatients et méthodes Une étude observationnelle prospective monocentrique des périodes de neutropénie a été réalisée Epidémiologie et diagnostics cliniques d’épisodes fébriles se produisant pendant les périodes neutropéniques ont été évaluées, en tenant compte de différentes catégories de traitement anticancéreux basé sur le type de tumeur et la phase de thérapie. Résultats Un total d’épisodes fébriles a été observé pendant% des périodes neutropéniques%, pour un total de jours à risque. pour un taux d’épisodes par jours à risque Les plus fortes proportions de périodes neutropéniques avec épisodes fébriles primaires ont été observées après transplantation de cellules souches hématopoïétiques autologues%, traitement agressif pour leucémie aiguë ou lymphome non hodgkinien%, et transplantation de cellules souches allogéniques hémopoïétiques%; la plus faible proportion a été observée au cours de la chimiothérapie d’entretien pour la leucémie aiguë P & lt; Le diagnostic clinique le plus fréquent était une fièvre d’origine inconnue dans% des cas, suivie d’une bactériémie%; L’incidence globale de neutropénie fébrile et de complications infectieuses graves chez les enfants atteints de cancer est faible, avec des différences selon l’agressivité de la chimiothérapie. Ce fait doit être pris en compte lors de la conception d’essais cliniques sur la prise en charge des complications infectieuses chez les enfants atteints de cancer. les enfants atteints de cancer

La fièvre est une complication bien connue chez les patients neutropéniques atteints de cancer Les données disponibles sur l’incidence de la fièvre lors d’une neutropénie induite par chimiothérapie chez les adultes et les enfants atteints de cancer proviennent généralement d’essais cliniques randomisés [,, -], mais aucune information n’est fournie. Incidence globale indépendamment des critères d’éligibilité spécifiques En fait, dans la plupart des études, le dénominateur représente le nombre de patients éligibles à l’étude mais pas le nombre total de sujets potentiellement à risque, c’est-à-dire tous les patients atteints d’une maladie donnée ou En outre, dans la plupart des essais cliniques, les patients ne sont recrutés qu’une seule fois; Ainsi, les données sur d’autres épisodes infectieux survenant chez un même patient ne sont pas évaluées. Ces faits pourraient déterminer des erreurs dans l’estimation du nombre attendu d’événements observés dans une période donnée. De plus, dans la pratique quotidienne, L’objectif de cette étude observationnelle prospective prospective était d’évaluer l’incidence et les caractéristiques cliniques des complications fébriles pendant les périodes neutropéniques chez les enfants recevant une chimiothérapie antinéoplasique et chez les enfants ayant récemment subi une chimiothérapie hématopoïétique. greffe de cellules HSCT

Patients et méthodes

Patients Les patients qui étaient admissibles à cette étude comprenaient ceux qui avaient reçu un diagnostic de leucémie aiguë aiguë, une tumeur solide ou une maladie non néoplasique nécessitant une TCS allogénique; avait été admis pour traitement au département d’hématologie et d’oncologie de l’hôpital G Gaslini Children GCH; Gênes, Italie; et avait connu au moins la période neutropénique de Janvier à Décembre Neutropénie a été définie comme un nombre absolu de granulocytes PMN & lt; × cells / L Deux investigateurs formés ont passé en revue les numérations leucocytaires journalières des patients hospitalisés et ambulatoires et ont enregistré toute nouvelle période neutropénique. En effet, l’évaluation du nombre de leucocytes neutropéniques induits par chimiothérapie était réalisée au moins tous les jours pour les patients hospitalisés et ambulatoires. une durée & lt; les jours ont été retirés de l’analyse; ces périodes ont été considérées comme le résultat d’une variabilité individuelle ou instrumentale. De même, des périodes neutropéniques consécutives séparées de ⩽ jours ont été regroupées. La durée des périodes neutropéniques a été calculée comme différence entre la date du dernier jour de neutropénie ou la date du décès. Pour chaque période, des données ont été recueillies sur les caractéristiques démographiques des patients, le type de tumeur, la phase de chimiothérapie antinéoplasique et l’administration de facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les jours précédant l’apparition de la neutropénie. l’absence d’une toxicité approuvée au niveau international des protocoles thérapeutiques, les phases de traitement antinéoplasique ont été arbitrairement classées en catégories sur la base du type de maladie sous-jacente et les phases du tableau de traitement Ce système de classification était basé sur les méthodes des études disponibles [,,, ,, -] rapportant une relation entre types de tumeurs et / ou traitement les phases de développement et le risque de complications infectieuses

Tableau View largeTélécharger slideCatégories de traitement anticancéreux selon le type de tumeur et la phase de traitementTable View largeTélécharger slideCatégories de traitement anticancéreux selon le type de tumeur et la phase de traitementInformation sur la survenue et le diagnostic de tout épisode fébrile pendant chaque période neutropénique a ensuite été collectée prospectivement définie comme une mesure de température orale ou axillaire ⩾ ° C ou des mesures de température buccale ou axillaire ⩾ ° C séparées par au moins h Les épisodes fébriles ont été classés comme infections microbiologiquement documentées MDI avec bactériémie, MDI sans bactériémie, infection documentée cliniquement et fièvre d’origine inconnue FUO Les infections fongiques invasives ont été classées séparément selon les critères du groupe d’étude de l’Organisation Européenne de Recherche et de Traitement du Cancer / Mycoses Enfin, un second épisode fébrile et / ou infectieux s’est développé au cours de la même période neutropénique. épisod e était défini comme une infection secondaire Dans les cas de MDI, l’agent pathogène isolé devait être différent de celui détecté pendant l’épisode primaire pour que l’épisode soit considéré comme une infection secondaire Norme de soins pendant la période d’étude Tous les patients étaient traités selon les protocoles approuvés par le comité d’éthique du GCH Les patients admis dans des chambres individuelles équipées de filtres à particules à haut rendement ont reçu une prophylaxie au cotrimoxazole pour la pneumonie à Pneumocystis jiroveci Les patients sous TC allogéniques ont également reçu une prophylaxie antifongique avec le fluconazole. Le clavulanate et le fluconazole ont été administrés pendant la période de thérapie à risque non encore définie pour la leucémie lymphoblastique aiguë, selon les protocoles du groupe d’étude international Berlin-Francfort-Münster, et pendant le traitement agressif de la LN ou du lymphome non hodgkinien. ] Sauf si spécifiquement recommandé par le protocole antinéoplasique, granu On n’a pas administré de routine un facteur de stimulation des colonies de locus au cours d’un épisode fébrile, un examen physique et des hémocultures ont été effectués; D’autres tests et imagerie incluant la détection de l’antigène galactomannane par serie et le scanner thoracique ont été réalisés en accord avec l’évolution clinique et la documentation microbiologique de l’épisode Analyse statistique Les analyses statistiques ont été effectuées sur la base des catégories de traitement prédéfinies et non sur le type de maladie sous-jacente. Les statistiques descriptives ont été rapportées en termes de fréquences et pourcentages absolus. La distribution des données concernant le nombre de PMN et la durée des neutropénies a été décrite gamme IQR en raison de la distribution gaussienne non normalisée de ces valeurs En conséquence, les comparaisons entre les groupes ont été effectuées en utilisant le test U de Mann-Whitney non paramétrique; le test de Kruskall-Wallis a été utilisé pour des comparaisons entre & gt; Le taux de Pear des épisodes fébriles durant la neutropénie a été évalué comme étant le rapport entre le nombre total d’épisodes fébriles et le nombre de jours-personnes accumulés au cours de la même période et exprimé en nombre d’épisodes par personne. En raison de la nature longitudinale des données FR c.-à-d. regroupées au sein de chaque patient, les tests statistiques et l’estimation en% IC étaient basés sur le test de vraisemblance binomiale de vraisemblance, ce qui améliore la validité des comparaisons statistiques. corrélation des patients Tous les tests ont été interrompus, et P & lt; StataThe GHC est un hôpital de recherche en soins tertiaires, et tous les patients ou leurs tuteurs ont signé un formulaire de consentement permettant l’utilisation de leurs données cliniques et non génétiques pour la recherche clinique. objectifs Les procédures suivies étaient conformes aux normes éthiques de notre institution et à la Déclaration d’Helsinki. Selon les directives italiennes, aucun autre consentement éclairé spécifique n’était requis aux fins de cette étude.

Résultats

Dans l’ensemble, les périodes de neutropénie ont été documentées; % ont été exclus de l’analyse, car ils ont duré & lt; jours, laissant des périodes neutropéniques évaluables Ces périodes sont survenues chez les patients [%] étaient des hommes, avec un âge médian à l’entrée de l’étude des années IQR, – années La répartition des maladies sous-jacentes était la suivante: patients ayant AL ou LNH,% ayant un neuroblastome % présentaient des sarcomes osseux ou des tissus mous,% avaient une tumeur du SNC,% avaient une maladie de Hodgkin,% avaient une tumeur de Wilms et% avaient des tumeurs malignes diverses Les autres enfants% présentaient une maladie non néoplasique nécessitant une HSCT allogénique Cent onze périodes neutropéniques% de toutes les périodes sont survenues durant le traitement par facteur de stimulation des colonies de granulocytes par protocole. La durée médiane de la neutropénie était de jours IQR, – jours pour un total de jours à risque, avec des différences entre les catégories de traitement P & lt; , par Kruskall-Wallis table de test La plus longue durée de la durée médiane de neutropénie, jours a été observée au cours de la première période de chimiothérapie pour la leucémie lymphoblastique aiguë

Tableau View largeTélécharger slidePépidémiologie et diagnostics cliniques de neutropénie fébrile chez les enfants atteints de cancer, par catégorie de traitementTable View largeTélécharger slideÉpidémiologie et diagnostics cliniques de neutropénie fébrile chez les enfants atteints de cancer, par catégorie de traitementIncidence et diagnostic des épisodes fébriles Globalement, les périodes neutropéniques% ont été compliquées ; Parmi ceux-ci, le% a eu lieu pendant les traitements du facteur stimulant les colonies de granulocytes. Pour les périodes%, un épisode fébrile secondaire a été documenté, pour un total d’épisodes fébriles et une FR globale de% CI. était des années IQR, – années; l’âge médian des patients ayant présenté une période neutropénique non compliquée par de la fièvre était de l’âge IQR, – ans; P =, par le test de Mann-Whitney UDétails sur l’épidémiologie et le diagnostic des épisodes fébriles primaires et secondaires sont présentés dans le tableau La distribution des épisodes primaires était significativement différente parmi les catégories de traitement considérées P & lt; , par le test Pear de Pearson En particulier, la plus forte proportion de périodes neutropéniques avec des épisodes primaires% a été observée après HSCT autologue, suivie d’un traitement agressif pour AL ou LNH% et après HSCT allogénique% La plus faible proportion de périodes neutropéniques avec épisodes primaires% observé au cours de la chimiothérapie d’entretien pour AL ou NHL Le nombre médian de PMN au début des épisodes fébriles primaires était × cellules / L IQR, – × cellules / L, et la fièvre s’est produite une médiane de jours IQR, – jours après le début de la neutropénie. aucune différence statistiquement significative entre les catégories de traitement en ce qui concerne ces facteurs P = et P =, respectivement, par test de Kruskall-WallisFUO était le diagnostic clinique le plus fréquent associé aux épisodes fébriles primaires, représentant% de ces épisodes, suivi par MDI avec bactériémie% Les diagnostics restants possibles représentaient ensemble <% des cas; en particulier, l'infection fongique invasive a été diagnostiquée seulement en% des épisodes primaires La distribution des différents diagnostics associés aux épisodes fébriles parmi les catégories de traitement était statistiquement significative P =, par le test Pear de Pearson, la plus forte proportion de bactériémie étant observée après la greffe allogénique % des épisodes fébriles primaires chez les patients ayant subi une HSCT allogénique, une thérapie agressive pour AL ou LNH% et une HSCT autologue% Le tableau montre les proportions des différents diagnostics associés aux épisodes fébriles primaires, stratifiés par le nombre de PMN au début de la fièvre et par la durée de la neutropénie avant l'apparition de la fièvre, en utilisant les valeurs seuils standard La majorité des épisodes fébriles primaires% sont survenus chez les patients avec un nombre absolu de PMN ⩽ × cellules / L, et seulement% chez les patients avec un nombre PMN & gt; × cellules / L Au cours des épisodes% expérimentés par ce dernier groupe, le nombre de PMN a diminué à & lt; × cellules / L dans les jours suivant l'apparition de la fièvre, et le nombre de PMN est resté stable ou est revenu à & gt; × cellules / L pendant les épisodes restants De ces épisodes fébriles primaires, étaient dus à FUO, étaient dus à la bactériémie, étaient dus à l'infection cliniquement documentée, étaient dus à l'infection fongique envahissante, et étaient dus au MDI Il n'y avait aucune différence dans le nombre de PMN distribution parmi les types de diagnostics associés aux épisodes fébriles P =, par le test de Pearson If Si la durée de la neutropénie jusqu'au début de la fièvre a été prise en compte,% des épisodes sont survenus dans les premiers jours de neutropénie; aucune différence statistiquement significative n'a été observée parmi les diagnostics cliniques possibles P =, selon le test de Pearson

Tableau View largeDownload slideDistribution des diagnostics cliniques des épisodes fébriles primaires, par les différents seuils de numération absolue des granulocytes PMN et la durée de la neutropénie précédant le développement de la fièvreTable View largeDownload slideDistribution des diagnostics cliniques des épisodes fébriles primaires, par les différents seuils de numération absolue des granulocytes PMN et la durée de la neutropénie précédant le développement de la fièvre. Nous avons également évalué la fréquence de la neutropénie fébrile pendant les premiers jours après la greffe, c’est-à-dire avant la prise de greffe. Une analyse distincte a été réalisée pour mesurer l’effet du programme prophylactique, adopté après janvier, chez les enfants atteints d’AL ou de LNH. Des épisodes fébriles ont été observés pendant% des périodes neutropéniques chez les enfants non traités par amoxicilline-clavulanate et fluconazole. d épisodes ont été observés pendant% des périodes neutropéniques chez les enfants qui ont reçu la prophylaxie P =, par Pearson χ testLes données sur les épisodes fébriles secondaires sont également rapportées dans le tableau épisodes fébriles secondaires ont eu lieu une médiane de jours IQR, – jours après le début de neutropénie un épisode a été observé plus fréquemment après un traitement agressif pour AL ou LNH% des périodes neutropéniques avec un épisode fébrile primaire également impliqué un épisode secondaire, après% allogénique HSCT, et pendant les premiers jours de traitement pour la leucémie lymphoblastique aiguë% En outre, FUO était le le diagnostic clinique le plus fréquent associé à des épisodes fébriles secondaires représentant le% des épisodes secondaires, mais le MDI avec bactériémie% et les mycoses invasives% représentaient des proportions plus élevées d’épisodes secondaires que les épisodes primaires P & lt; , par Pearson χ test Enfin, le taux d’épisodes fébriles par jours neutropéniques était significativement différent parmi les catégories de traitement P & lt; , par le rapport de vraisemblance χ test, avec les valeurs les plus élevées observées pour les périodes neutropéniques après traitement agressif pour AL ou NHL FR, autologue HSCT FR, et allogénique HSCT FR, table Etiologie et les emplacements des épisodes fébriles documentés Tableau montre les étiologies de microbiologiquement documentées les épisodes de MDI avec bactériémie étaient dus à une seule souche de bactéries gram-positives dans les cas% et à des bactéries gram-négatives dans les cas%; l’épisode% a été provoqué par une infection bactérienne mixte MDI sans bactériémie était due à des bactéries gram-positives ou à des bactéries gram-négatives dans des cas% chacun; L’épisode% était causé par une infection bactérienne mixte, le% était causé par une mycose superficielle et le% par des virus. Les infections fongiques envahissantes étaient classées comme fungemia sans atteinte des organes profonds dans les cas%, prouvés avec atteinte des organes profonds en%, probable en% La présence de sang représentait le site d’infection le plus fréquent en% des épisodes, suivi par le tractus gastro-intestinal%, y compris les cas impliquant la bouche [%], l’intestin [%], et la cellulite périanale [%], la peau et les tissus mous%, et les voies respiratoires%, y compris les cas impliquant les voies respiratoires supérieures [%] et les poumons [%]

Tableau View largeTélécharger les pathogènes pathogènes dans les infections avec des étiologies documentéesTable View largeTélécharger les pathogènes pathogènes dans les infections avec des étiologies documentées

Figure Vue largeDownload slideLocalisation d’infections microbiologiquement ou cliniquement documentées lors d’épisodes d’infection chez des enfants neutropéniques atteints de cancerFigure View largeDownload slideLocalisation d’infections documentées microbiologiquement ou cliniquement lors d’épisodes d’infection chez des enfants neutropéniques atteints de cancer

Discussion

avec des épisodes fébriles dans & lt;% des périodes neutropéniques et un FR de & lt; Pour la neutropénie fébrile après HSCT allogénique, la proportion globale de% des périodes neutropéniques avec un épisode fébrile qui a été observé dans notre étude pourrait être considérée comme très faible. Cependant, dans cette catégorie, nous avons inclus toutes les périodes neutropéniques, indépendamment du Cette période est survenue après HSCT Même si seulement les premiers jours après les procédures HSCT sont considérés, notre valeur de% est inférieure au% rapporté par Mullen et al dans une étude rétrospective impliquant seulement la période pré-élaboration, peut-être en raison des différences dans les régimes de conditionnement. absence de données épidémiologiques locales, nos informations peuvent être utilisées pour calculer le nombre attendu d’événements lors de la planification des essais cliniques randomisés Nous reconnaissons qu’il est difficile de généraliser les résultats provenant d’un seul centre; cependant, nos stratégies pour le traitement des patients neutropéniques sont basées sur une vaste revue de littérature internationale et ne devraient pas être significativement différentes des stratégies utilisées dans d’autres centres similaires de soins pédiatriques en cancérologie pédiatriqueMême si la méthodologie de notre étude était quelque peu unique , par exemple, le pourcentage de périodes neutropéniques avec épisodes fébriles observés dans le groupe était similaire au pourcentage rapporté dans le bras placebo dans les études prophylactiques impliquant des enfants leucémiques% mais est inférieur à le pourcentage observé dans des études similaires impliquant des adultes avec AL ou après HSCT% -% En revanche, l ‘incidence% -% de neutropénie fébrile observée dans le groupe est plus élevée que l’ incidence% -% rapportée dans le placebo études prophylactiques impliquant des adultes présentant des tumeurs solides à faible risque Notre étude a également confirmé que le diagnostic et l’emplacement des par exemple, les enfants ont une incidence plus élevée de FUO et une incidence plus faible de mycoses invasives [,,,, -] Ces différences démontrent la difficulté de traduire les données dérivées de séries impliquant des adultes dans la pratique de la pédiatrie. Dans notre série,% d’épisodes fébriles sont survenus chez des patients avec un nombre de PMN ⩽ × cellules / L, et la plupart d’entre eux présentaient un nombre de PMN ⩽ × cellules / L De plus,% des épisodes survenus chez des patients PMN compte & gt; × cellules / L au moment du diagnostic, le nombre de PMN a diminué en dessous de cette valeur dans les jours suivant le diagnostic Cette observation est conforme aux lignes directrices de la Société américaine des maladies infectieuses , qui définissent la valeur seuil pour le début du traitement fébrile. épisodes en tant que nombre de PMN de cellules / L ou nombre de PMN diminuant rapidement de & lt; × cellules / L Cependant, il convient de mentionner que, parmi le petit groupe d’épisodes fébriles survenant chez les patients avec un nombre de PMN & gt; × cellules / L, des cas d’infection documentée ont été observés chez des patients dont le nombre de PMN ne diminuait pas en dessous de la valeur seuil. Sur la base de ces données, la définition d’Infectious Disease Society of America semble appropriée, mais les patients la « zone grise » de – × cellules / L doit être surveillée attentivement, car certaines infections sévères peuvent encore se développer Nous avons également confirmé que des complications infectieuses sévères surviennent pendant une neutropénie de longue durée , mais nous avons observé que la majorité des épisodes fébriles primaires Peu de temps après le début de la neutropénie, le délai médian entre l’apparition de la neutropénie et l’épisode fébrile primaire, jours. Étant donné que cet intervalle et le nombre de PMN à l’apparition de la fièvre n’étaient pas différents entre les catégories de traitement, on peut supposer qu’une fois neutropénique. d’autres facteurs, tels que la mucosite ou des facteurs génétiques , pourraient devenir prédominants pour le développement de la fièvre. Enfin, le rôle de la prophylaxie pour la p Dans cette étude observationnelle prospective, l’incidence de la neutropénie fébrile n’a pas été modifiée après la mise en œuvre de la prophylaxie. Cependant, cette conclusion devrait être prise avec prudence en raison de la petite taille de l’échantillon et de la faible puissance statistique. % de l’analyse En fait, en raison du faible pourcentage observé de périodes neutropéniques avec des épisodes fébriles, & gt; des épisodes neutropéniques par bras seraient nécessaires pour démontrer toute différence statistiquement significative. Un effet positif de la prophylaxie antibactérienne a été rapporté dans une méta-analyse récente qui impliquait principalement des essais randomisés incluant seulement la période neutropénique par patient Nos résultats, ainsi que les données de Cullen et al. semblent suggérer que l’effet bénéfique de la prophylaxie pourrait disparaître chez les patients présentant des périodes neutropéniques répétées. En conséquence, des essais cliniques multicentriques capables de recruter un très grand nombre de patients atteints de cancer devraient être mis en œuvre pour évaluer l’efficacité des cycles répétés. de la prophylaxie antibactérienne

Remerciements

Soutien financier G Hôpital pour enfants Gaslini, Compagnia di S Paolo et Fondation italienne pour la recherche sur le neuroblastome Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: aucun conflit